妊娠期糖尿病孕妇正常范围糖化血红蛋白与不良妊娠结局的相关性 *

肖江波,诸清逸,石中华

(南京医科大学附属妇产医院产科，南京市妇幼保健院，南京 210004)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是指孕期首次发生或发现的糖代谢异常。在国际糖尿病与妊娠研究组(the International Association of Diabetes in Pregnancy Study Groups,IADPSG)标准下，根据世界卫生组织最新统计，截至2018年中国GDM发病率约为13%，在全球范围内处于较高水平[1]。大量研究表明，GDM可增加妊娠期高血压疾病、巨大儿、大于胎龄儿、死胎、新生儿低血糖等并发症的发生率[2-3]。因此,对于妊娠期高血糖的筛查、诊断和管理策略等问题均应引起关注。近年来，作为近3个月平均血糖水平的预测指标，糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)在GDM的诊断与治疗中得到极大的关注。目前已有多项研究表明，妊娠早期HbA1c可作为GDM预测指标，并与不良妊娠结局相关，并建议以5.9%的阈值用于诊断高血糖和确定孕妇亚组[4-5]。这些研究主要关注妊娠早期HbA1c水平。由于妊娠期间HbA1c浓度存在显著双相变化，最初在24周时逐渐下降到最低点，随后缓慢回升至峰值[6]，因此孕中期HbA1c可能存在更低正常阈值。早期研究显示,HbA1c为5.5%反映了在非妊娠女性人群和妊娠妇女孕中期HbA1c最高的正常参考值[7]，同时我国建议GDM孕妇妊娠期HbA1c宜<5.5%[8]。目前已有研究初步提示，在非GDM孕妇中，孕中期HbA1c与母婴不良妊娠结局具有较好的相关性[9-10]。同时另一项研究也指出，非妊娠人群中HbA1c的临界水平(5.6%～6.4%)或高水平(>6.5%)更可能发生药物治疗性糖尿病[11]。然而在GDM妊娠人群中，正常范围内的HbA1c(<5.5%)是否也与不良妊娠结局相关不得而知。鉴于此，本研究旨在探讨正常范围内更高的HbA1c水平是否增加GDM孕妇不良妊娠结局。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2018年1月1日至2019年8月30日于南京市妇幼保健院建卡并分娩的单胎GDM孕产妇及其新生儿，回顾分析相关临床数据，包括人口统计学特征、实验室检查、孕产妇及新生儿妊娠结局等。

1.2 GDM诊断标准及治疗 采用IADPSG标准(孕24～28周行OGTT试验：FPG≥5.1mmol/L、1h 血糖≥10.0mmol/L、2h 血糖≥8.5mmol/L，满足一项即可诊断GDM)[12]确诊GDM。对于GDM患者，给予医学营养和运动指导。血糖控制目标：餐前血糖≤5.3mmol/L，餐后2h血糖≤6.7mmol/L，对饮食及运动管理血糖控制不良者，给予胰岛素进一步控制血糖。

1.3 排除标准 孕前患有1型、2型糖尿病；孕期被诊断为糖尿病合并妊娠(pregestational diabetes mellitus，PGDM)或HbA1c>5.5%；多胎妊娠、妊娠未满28周流产、胎死宫内或死产；患有影响红细胞存活时间疾病(任何溶血性贫血、慢性肾衰竭、严重肝病和慢性疾病贫血等)；临床资料部分缺失。最终共有8292例孕产妇及其新生儿被纳入研究。

1.4 不良妊娠结局的范畴 不良母婴结局，包括早产、巨大儿、大于胎龄儿、子痫前期、产后出血、羊水过少、羊水过多、胎盘早剥、前置胎盘、妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)、新生儿低血糖、新生儿窒息、新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)、新生儿湿肺、新生儿高胆红素血症等。诊断均符合《妇产科学》及《儿科学》第9版中的诊断标准[8,13]。

2 结 果

2.1 孕妇一般资料 G4组的年龄及孕前BMI高于其它3组，同时G3和G2组的年龄及孕前BMI高于G1组(P<0.05)。G4组的分娩孕周低于其它组(P<0.05)，G2和G3组的分娩孕周低于G1组(P<0.05)。G4组的初产妇比例高于G1和G2组(P<0.05)；同时G4组的胰岛素使用及OGTT三项异常比例高于其它3组(P<0.05)。见表1。

表1 各组孕妇一般资料比较

2.2 妊娠结局 早产、首次剖宫产、子痫前期发生率均随着糖化血红蛋白的升高而增加(Pfor Trend<0.05)。两两比较发现，G4组的早产率明显高于其它3组，G2和G3组高于G1组(P<0.05)；G3和G4组的首次剖宫产发生率高于G1和G2组，G2组高于G1组(P<0.05)；G4组的子痫前期发生率高于G1和G2组，G3组高于G1组(P<0.05)。围产儿结局方面，巨大儿、大于胎龄儿的发生率均随着糖化血红蛋白的升高而增加(Pfor Trend<0.05)。两两比较发现，G4和G3组的巨大儿发生率高于G1和G2组，同时G4组的大于胎龄儿发生率大于其它3组(P<0.05)。见表2、3。

表2 各组孕妇不良结局比较[n(%)]

表3 各组新生儿不良结局比较[n(%)]

2.3 孕妇妊娠中期HbA1c浓度与不良妊娠结局的相关性 在未调整的模型中，孕中期HbA1c与巨大儿、大于胎龄儿、早产发生率显著相关，OR值分别为2.642(95%CI为1.909～3.606)、2.844(95%CI为2.164～3.736)、2.223(95%CI为1.480～3.340)；调整混杂因素仍存在相关性，OR值分别为1.585(95%CI为1.131～2.222)、1.603(95%CI为1.204～2.135)、2.848(95%CI为1.859～4.363)。见表4。

表4 妊娠不良结局logistic回归分析

3 讨 论

近年来，随着研究的深入，在非妊娠人群中，HbA1c被广泛用于糖尿病和前驱糖尿病的监测、筛查和诊断中，HbA1c>6.5%已成为孕前糖尿病诊断标准之一[14]。这提示HbA1c在糖尿病的诊疗中有着不可替代作用。然而对于GDM来说，由于受限妊娠所带来的生理变化，HbA1c的作用尚未被完全阐明。

HbA1c水平代表着近3个月的平均血糖控制水平，一般情况下，高水平HbA1c代表较差的血糖控制水平。本研究发现，高水平的HbA1c存在于更高的年龄、孕前BMI孕产妇中，这提示年龄、孕前BMI可能影响血糖受损程度，这也与GDM危险因素研究结果类似[15]。另一方面伴随着HbA1c的增高，OGTT 3项异常人数明显增加。研究表明，伴随OGTT受损数目增加，可能具有更差的临床预后[16]。这可能提示正常水平HbA1c仍具有不同程度糖耐量受损的情况，更重要的是，药物治疗的GDM人数伴随着HbA1c水平的升高而明显增加，进一步提示孕中期正常水平HbA1c可能反应不同的代谢水平，可作为药物治疗GDM的一个预测指标。

本研究发现，高水平HbA1c与早产、巨大儿和大于胎龄儿发生率显著相关。早产是新生儿死亡的主要原因[17]。巨大儿和大于胎龄儿也是新生儿结局的危险因素[18]。相关证据表明，对于PGDM孕产妇，HbA1c与早产[19]及分娩大于胎龄儿密切相关[20]。另一方面，日本的一项前瞻性全国出生队列研究发现，HbA1c每增加1%(11mmol/mol)，早产发生为1.27倍(95%CI为1.10～1.47)，大于胎龄儿发生为1.16倍(95%CI为1.04～1.29)[21]。本研究结果类似，在排除混杂因素影响后，妊娠中期HbA1c水平与GDM孕产妇早产、大于胎龄儿发生率显著相关。研究表明，孕妇胰岛素抵抗水平是巨大儿的独立影响因素[22]，这可能解释了随着HbA1c增加，巨大儿及大于胎龄儿的发生率显著增加。然而，在本研究结果中,HbA1c并未影响新生儿低血糖、RDS及新生儿高胆红素血症等不良围产儿结局，这可能提示HbA1c在预测不良妊娠结局方面具有较好的针对性，这与文献报道类似[5]。另一方面也可能由于对GDM的检测和管理而导致了这种不明显的差异性。

综上所述，在IADPSG诊断标准下，GDM发病率显著增加，诊疗资源的缺乏导致许多严重的GDM被忽视和疏于管理。本研究提供了进一步的证据来评估妊娠中期正常范围内不同水平的HbA1c作为监测不良分娩结果指标的临床意义。一方面，鼓励妇女在适龄期间怀孕，同时在备孕期控制体重，防止孕期不良代谢疾病的发生。另一方面，对于GDM人群，妊娠期较高HbA1c水平是早产、巨大儿和大于胎龄儿的独立危险因素，因此应重点关注这部分人群，积极地对其进行及时的监测与干预，这可能有助于预防不良的分娩结果。鉴于本研究为单中心的回顾性研究，研究结论需更多的循证医学依据来支持。