胎儿双肾实质回声增强的遗传学病因及妊娠结局分析 *

陈 菲，袁婷婷，2，陈 敏，谢亦农，李 南，翦 薇，刘 予，陈结云，曹定娅，武晓娟，张慧敏，何文智，李志华**

(1.广州医科大学附属第三医院妇产科产前诊断科 广东省产科重大疾病重点实验室 广东省普通高校生殖与遗传重点实验室,广州 510150；2.南阳市中心医院,南阳 473000)

先天性泌尿系统异常(congenital anomalies of the kidney and urinary tract，CAKUT)约占所有先天性异常的21%，主要包括泌尿系统梗阻性相关病变、肾脏囊性异常等[1]。在产前胎儿超声诊断过程中经常发现一些胎儿表现为肾脏回声增强。本文研究胎儿双肾实质回声增强的遗传学病因、影像学诊断及相关预后，从而更好地提供临床指导和遗传咨询。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2014年1月～2020年6月在广州医科大学附属第三医院产前超声诊断出双肾实质回声增强的74例胎儿，并收集其中行介入性产前诊断的18例病例的遗传学检测结果进行分析。孕妇年龄19～45岁，平均29.32

岁，胎儿孕周13+5～33+4周，平均孕周27周。本研究中病例无相关疾病家族遗传病史。对所有病例进行追踪随访，收集分娩信息、是否合并其他系统异常、产后影像学检查结果、是否手术治疗等。

1.2 仪器与方法

1.2.1 超声检查 采用GE Voluson E8彩色多普勒超声诊断仪，腹部凸阵探头，频率2.0～5.0MHz。孕妇取仰卧位，经腹对胎儿进行常规二维超声扫查，测量胎儿各项生物学参数，包括双顶径、头围、腹围、股骨长等，常规探查胎儿各个系统结构，观察胎盘、脐带、羊水、脐动脉血流频谱等有无异常。肾脏在胎儿脊柱两侧，胃泡水平以下，呈蚕豆样，与邻近的肠管及肝脏相比回声较低。按常规取肾脏的横切面、矢状切面和冠状切面图像，取冠状切面同时采用彩色多普勒血流显像显示两肾的肾动脉与肾静脉。输尿管正常情况下不可见，扩张时可显示。泌尿系统畸形时,羊水量是一个重要的观察指标，严重泌尿系统畸形常伴羊水量减少。泌尿系统畸形除了上述检查内容还需观察肾脏形态、回声强度、内部结构特点等。肾实质的回声大于肝脏回声而大小与孕周相符，就可诊断为肾脏回声增强。

1.2.2 CMA检测 采用美国Affymetrix公司CytoSean750k芯片进行分析。严格按标准实验操作流程进行DNA样本提取、消化、连接、PCR扩增、纯化、标记、芯片杂交、洗涤、染色及扫描并进行数据分析。数据判读：依据ACMG指南对数据的临床意义解读分为3类(5级)[2]：良性CNV、致病性CNV、临床意义不明CNV(包括可能致病性、可能良性、不确定性)。结果判读参考DECIPHER、OMIM、ClinGen、UCSC、DGV等数据库。抽取父母外周血样本进行亲代验证遗传或新发变异。

1.3 随访 妊娠结局分为：活产、胎死宫内、自然流产、人工终止妊娠、新生儿死亡。出生后对所有病例进行随访，收集的数据包括分娩信息、是否合并其他系统异常、产后影像学检查结果、是否手术治疗及手术效果等。

2 结 果

2.1 产前超声检查 74例胎儿双肾实质回声增强病例中，12例合并羊水异常，25例合并其它系统异常。肾脏异常仅表现为肾脏回声的增强，不伴肾脏囊肿或肾脏增大等表现(图1)。

2.2 CMA分析 17例双肾实质回声增强胎儿样本行CMA检测，染色体数目异常3例(17.65%，3/17)，均为13-三体综合征。3例胎儿均还合并其它系统异常，1例合并主动脉骑跨、肺动脉狭窄、室间隔缺损；1例合并NT增厚、叶状全前脑、双侧唇腭裂、室间隔缺损；1例合并Dandy-Walker综合征、双侧唇腭裂、房室间隔缺损、脐膨出。2例(11.76%，2/17)含有致病性CNVs，其中1例胎儿为孤立的双肾实质回声增强；1例为临床意义不明的CNVs拷贝数变异。见表1。

表1 3例基因芯片检测阳性的双肾实质回声增强胎儿病例

2.3 妊娠结局 自然分娩或剖宫产33例，人工终止妊娠31例，胎死宫内1例，自然流产0例，失访9例。33例肾脏回声增强活产胎儿中31例产后生长发育均正常，13例复查肾脏超声，其中10例双肾恢复正常，3例仍提示肾脏实质回声增强，但肾脏功能正常。2例产后1周内死亡，其中1例产前超声诊断双肾实质回声增强，双侧脑室增宽，产前CMA提示临床意义不明，此夫妻选择继续妊娠，产后30min患儿重度窒息死亡；另1例双肾实质回声增强，左肾发育不良，羊水过少，胎儿生长受限，Blake's囊肿，出生后诊断风疹病毒综合征，转新生儿重症监护治疗一周后死亡。

3 讨 论

如肾实质的回声大于肝脏回声，就可诊断为肾脏回声增强。肾脏实质回声增强检出率约为0.16%[3]。肾脏实质回声增强可能是一种正常变异，具有非特异性，但也是有临床指导意义的超声指标。在常规胎儿产前超声检查中，肾脏实质回声增强可能是与CAKUT相关疾病的一种表现。一些胎儿异常综合征与肾脏回声增强相关，包括Meckel-Gruber综合征、贝-维综合征、先天性小脑蚓部发育不全和VACTERL联合征等。HNF-1β是正常肾脏发育必不可少的结合DNA的转录因子，HNF-1β突变是单纯性肾脏回声增强的主要原因[4]。大部分研究提示，孤立的双侧胎儿高回声肾脏通常与染色体异常无关。Shuster等[5]对34例孤立性双肾实质回声增强胎儿进行CMA检测,发现1例遗传自正常表型母亲的染色体17q12片段重复和从健康的父亲遗传的染色体3p26.1片段重复，18例染色体核型分析未发现异常。本病例中1例孤立性肾脏实质回声增强胎儿CMA提示17q12微缺失综合征，17q12微缺失综合征是泌尿系统畸形中较常见的拷贝数异常，该疾病内含HNF1B基因(OMIM：189907)，为泌尿系统畸形已知的致病基因[6]。HNF1B在构成肾单位和集合管的所有肾小管上皮细胞中表达，控制并参与膜转运、细胞分化和代谢基因的表达，对肾脏的重要基因，如PKHD1和PKD2等具有调节作用[7]。该综合征的临床表现轻重不一，主要包括泌尿生殖系统异常(肾脏囊性疾病、肾发育不良)、糖尿病、神经精神异常(发育迟缓、学习困难、自闭症)等。最常见的肾脏表现为肾实质高回声、多囊性或肾脏增大，因此CMA将有助于孤立性肾实质回声增强胎儿明确遗传学病因。

本研究中，31例病例选择终止妊娠，其中25例合并肾外异常，其余则合并羊水过少，可见合并肾外异常及羊水量异常是影响患者决定是否继续妊娠的重要参考指标。本研究33例肾脏回声增强活产胎儿中31例产后生长发育均正常，13例复查肾脏超声，其中10例双肾恢复正常，3例仍提示肾脏实质回声增强，但肾脏功能正常。因此，胎儿肾脏回声增强并不都是病理性改变，约有1/3的胎儿出生后肾脏回声可恢复正常。有研究报道，怀孕早期(孕14～24周)更易检测出胎儿肾脏回声增强，明显多于孕中期(孕24～36周)和晚孕期(>36孕周)[8]。因此，当出现胎儿肾脏回声增强时，需对胎儿进行全面详细的结构筛查以排除其他肾外畸形，合并其他系统畸形和合并染色体异常或遗传综合征则预示着胎儿预后不良。若为单纯肾脏实质回声增强，需定期复查胎儿超声评估胎儿肾脏的发育情况及羊水量，若羊水量正常提示胎儿预后好，若出现羊水过少甚至无羊水，则提示胎儿肾功能异常，胎儿预后差。

总之，胎儿肾脏回声增强并不都是疾病的表现，约有1/3的胎儿出生后肾脏回声可恢复正常，出生后需进行系统性的肾脏结构及功能检查。羊水过少对于胎儿肾脏回声增强的进展有预测意义，因此需要动态观察羊水量的变化。羊水过少可能预示胎儿预后极差。对于产前超声诊断为孤立性肾脏回声增强的胎儿建议行CMA检查，在排除遗传学的异常后，可动态观察，羊水量正常的胎儿多预后良好，需充分告知孕妇及家属相关预后，避免不必要的引产。