原发性胆汁性胆管炎的瘙痒机制及治疗进展

王海琦, 芦 曦

(1. 哈尔滨医科大学, 黑龙江 哈尔滨, 150000;2. 哈尔滨医科大学附属第一医院 消化内科, 黑龙江 哈尔滨, 150000)

原发性胆汁性胆管炎(PBC)是一种慢性炎症性自身免疫性胆管细胞性肝内胆汁淤积性疾病。PBC相关瘙痒症的特征表现具有广泛性和间歇性，通常在四肢，特别是在脚底和手掌。瘙痒的严重程度有昼夜节律变化，常在夜间加重，严重影响了患者的生活质量。有瘙痒症状的PBC患者，碱性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰转肽酶(GGT)水平较高，且对熊去氧胆酸(UDCA)的治疗应答欠佳，并且更容易进展为肝硬化或者出现其他并发症[1]。研究[2]发现, PBC患者发生瘙痒的比例近73%, 且当前欧洲肝脏研究协会(EASL)指南推荐的治疗方法在临床中并未得到合理应用，影响了瘙痒的缓解率和治愈率，提示应该更加关注PBC患者的瘙痒问题。目前，对PBC相关瘙痒症的机制、治疗方法及安全性的研究仍是临床中亟待解决的问题。

1 PBC发生瘙痒的机制

皮肤瘙痒的启动依赖于皮肤中的细胞与神经纤维相互作用，这一过程有众多的细胞、介质及受体参与。瘙痒信号在中枢的传递是产生瘙痒的最终过程。与瘙痒有关的受体多为G蛋白偶联受体(GPCRs), 其在激活后会导致细胞内钙释放增加，从而激活磷脂酶C(PLC)和蛋白激酶C(PKC)[3]。PLC和PKC通常与增强细胞内阳离子内流的瞬时受体电位(TRP)通道偶合，并与电压门控钠离子(NaV)通道一起启动神经元的动作电位，产生瘙痒感觉[4]。TRP通道除了在偶合的阳离子内流中发挥作用外，还可以被化学、热和机械刺激直接激活，引起皮肤瘙痒[5]。

对瘙痒类型的最有根据的区分是组胺能(急性瘙痒)和非组胺能(慢性瘙痒)瘙痒。瘙痒敏感神经元有2种亚型，且完全独立: 组胺能神经元和非组胺能神经元。在无髓鞘的外周神经元上可发现瘙痒受体，这些外周神经元的长轴突及包绕它的神经胶质细胞被称为c纤维，可细分为机械性不敏感-组胺有反应和机械性敏感-组胺无反应2种亚型。组胺能和非组胺能瘙痒信号通过不同的神经传导束在脊髓中上升，并具有不同的大脑激活模式。临床中，大多数慢性瘙痒类型，包括胆汁淤积相关的瘙痒，不能通过抗组胺治疗缓解，因此被归类为非组胺能瘙痒[6-7]。

PBC相关慢性瘙痒的主要机制是在外周和中枢部位的瘙痒受体致敏。外周敏化可归因于对瘙痒阈值降低和对各种刺激反应增强; 中枢敏化是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的持续激活，加剧脊髓神经元的兴奋性。引起瘙痒的介质与皮肤表皮或真皮层感觉神经末梢上的特定受体结合，使瘙痒信号通过c纤维穿过背根神经节(DRG)内的初级感觉神经元，以谷氨酸(Glut)和神经肽利钠多肽b(Nppb)作为神经递质，传递到位于脊髓背角的次级神经元。次级神经元表达利钠肽受体A(NPRA), 并释放胃泌素释放肽(GRP), 激活脊髓第三级神经元的GRP受体(GRPR)。这些次级神经元交叉至对侧，通过脊髓丘脑束投射到丘脑腹内侧核，并终止于初级感觉皮层、辅助运动区、前扣带皮层和下顶叶，最终产生瘙痒。在脊髓水平，瘙痒信号传递可以被疼痛信号抑制(图1)。

图1 原发性胆汁性胆管炎相关瘙痒症的神经通路及潜在治疗靶点

2 PBC相关瘙痒症的致痒原

2.1 胆汁酸(BA)

BA可以结合细胞内的核受体法尼酯X受体(FXR)调节转录，以及跨膜G蛋白胆酸偶联受体1(GPBAR1, 又称TGR5), 激活后诱导环腺苷酸(cAMP)合成; BA还可以与其他核受体孕烷X受体(PXR)、维生素D受体(VDR)和组成型雄甾烷受体(CAR)结合，从而影响BA的合成和胆汁淤积的进展[8]。通常认为BA是导致胆汁淤积性瘙痒的主要原因，但部分PBC患者虽然BA水平显著升高，却无瘙痒症状，故BA致痒的确切机制尚待进一步研究。

研究发现, BA通过激活位于小鼠背根神经节和脊髓的TGR5和与质量相关的G蛋白偶联受体(MRGPR), 两者均为瘙痒的神经通路中的重要受体，诱导瘙痒的产生。动物实验[9]中, BA可以通过激活TGR5引起GRP和亮氨酸脑啡肽的释放诱导瘙痒的产生。但给予胆汁淤积小鼠模型皮下注射TGR5激动剂未能诱发瘙痒，提示在胆汁淤积模型中TGR5瘙痒通路可能失活[10]。最新研究[11]结果表明，TGR5在人体感觉系统中的功能与小鼠不同，并且TGR5在人体内不是介导BA诱导瘙痒的受体。

Mas相关G蛋白偶联受体家族(MRGPRs)包含从A到H(小鼠和大鼠)和X(人类)9个亚组的GPCRs。MRGPRs可使感觉神经元上的瞬时受体电位锚蛋白1(TRPA1)敏感，刺激脊髓中传递瘙痒感觉的神经肽的释放。MRGPRX4是一种新的GPCR, 在部分人类的背根神经节(hDRG)神经元中选择性表达。BA中的脱氧胆酸(DCA)是MRGPRX4最有效的配体，可特异性激活MRGPRX4, 其他BA仅为MRGPRX4的弱激动剂[11-12]。有一项针对MRGPRX4的研究[11]表明，皮下注射500 μg DCA可导致健康志愿者产生急性瘙痒感。由此推测BA的致痒机制是通过激活MRGPRs, 而不是TGR5发挥作用。其中总胆汁酸中的DCA特异性激活MRGPRX4发挥了关键作用。这也有可能解释PBC患者是否出现瘙痒症状，不仅取决于其总胆汁酸水平，更可能与血清中DCA含量有关。目前，胆红素是否是致痒原尚不清楚，因为血清胆红素浓度与瘙痒的严重程度没有很好的相关性。但研究[11-13]已证实，胆红素的作用是促进BA对MRGPRX4的活化，并可能在病理条件下参与了胆汁淤积性瘙痒。

2.2 溶血磷脂酸(LPA)/自分泌紫杉醇酶(ATX)

肝细胞内溶血磷脂酰胆碱(LPC)在ATX作用下裂解，在血液中形成LPA和胆碱。研究[14]报道，在PBC患者中ATX水平与纤维化标志物相关，但与瘙痒的频率和严重程度无关。研究[15]发现，胆汁淤积患者中血清LPA浓度升高，同时感觉神经元活性增加。LPA可以通过6种不同的LPA特异性受体(LPAR1-6)激活神经元细胞、卫星胶质细胞和其他类型的细胞。进一步的研究[16]证实, LPA通过激活位于背根神经节神经元的角质形成细胞膜上的LPA受体5(LPAR5)引起下游TRPA1和瞬时受体香草素1(TRPV1)的激活，进而导致瘙痒。

2.3 内源性阿片样肽

胆汁淤积症患者肝脏可直接产生大量阿片肽。内源性阿片肽的产生增加以及内源性阿片受体的上调是PBC相关瘙痒症的主要机制之一。胆汁淤积过程中产生的丝氨酸蛋白酶凝血酶(Thrombin)激活角质形成细胞中的蛋白酶激活受体1(PAR1)，使前脑啡肽表达增加，最终导致内源性阿片样肽甲硫氨酸脑啡肽(enkephalins)表达升高[17]。内源性阿片样肽通过激活μ-阿片类受体(MORs)来诱发瘙痒，而激活λ-阿片受体(KORs)则可以抑制瘙痒。对于胆汁淤积性瘙痒，存在MORs上调和KORs下调之间不平衡[18]。其中μ-阿片受体1D(MOR1D)被证实与阿片诱导的抓挠行为有关[18]。MOR1D可与GRPR异源二聚体结合，共同参与中枢神经系统瘙痒通路，其功能类似于5-羟色胺1A受体(5-HT1A receptor)和GRPR形成的异源二聚体[19]。最新研究[20]发现，内源性阿片样肽可能是通过调节瘙痒信号通路在胆汁淤积性瘙痒中发挥的作用。

研究[21]表明，阿片类药物所致的瘙痒部分是通过初级感觉神经元释放P物质(SP)来介导的。SP在小鼠和人类实验中已被证实为炎症神经肽和强效内源性瘙痒原，并且SP依赖激活感觉神经元上的MRGPRs(MRGPRA1)诱发瘙痒。研究[9]发现，患有慢性肝病(包括PBC)且伴有瘙痒的受试者血清SP浓度比无瘙痒的受试者高12倍。SP拮抗剂在PBC相关瘙痒症中的作用尚待探讨。

2.4 类固醇代谢物

PBC是一种以女性为主的疾病，男女比约为1∶12, 主要见于40岁以上的患者。女性患者可能在月经周期的黄体期、妊娠后期或激素替代治疗期间出现瘙痒加重，提示女性性激素的作用可能与诱发瘙痒有关[8]。类固醇激素如孕酮和雌激素可能参与PBC相关瘙痒症的发病机制，在妊娠肝内胆汁淤积症(ICP)的患者中表现的尤为明显。孕酮和雌激素代谢物可以转化为能够诱发胆汁淤积的类固醇物质[22]。其中一种孕酮代谢物(妊娠二醇硫酸盐)，在小鼠中诱发了TGR5依赖的抓痒反应[23]。需要对类固醇代谢物进行进一步研究，以评估其PBC相关瘙痒症中的作用机制。

2.5 5-羟色胺(5-HT)

5-HT是一种神经递质，涉及广泛的神经通路。已证实外周神经系统中5-HT可引起瘙痒，其相关机制包括5-HT7受体和TRPA1的功能性偶联激活以及瞬时受体香草素4(TRPV4)的独立参与; 同时5-HT1A受体在脊髓中高表达，并与GRPR形成异质复合体，能够促进瘙痒信号传导[23-25]。

2.6 组胺(Histamine)

组胺受体(HR)分为4种亚型，从H1到H4受体，其中H1受体(HRH1)与瘙痒密切相关, H3受体(HRH3)参与小鼠的抓挠行为, H4受体(HRH4)与诱发小鼠的瘙痒有关。研究[23]显示，高浓度的BA可以引发肥大细胞释放组胺，组胺水平在胆汁淤积性肝病的患者中显著升高。然而，尚无研究证实组胺水平与胆汁淤积患者的瘙痒强度有关，也未观察到典型的组胺特异性皮肤改变，并且抗组胺药物在治疗肝病相关瘙痒时大多无效[26], 仅对于有明显夜间瘙痒症状可能导致失眠的患者，考虑使用镇静性抗组胺药。

3 循证治疗

3.1 阴离子交换树脂

阴离子交换树脂为治疗PBC相关瘙痒症的一线药物。其作用机制是可以结合和隔离许多两性化合物，包括BA和其他潜在的肠道致痒原，从而阻止其通过回肠末端吸收进入循环。服药后瘙痒症状通常在4～11 d内改善，有效率达85%[27], 部分患者会胃肠道不适。在一项对照试验[28]中，一种更有效的阴离子交换树脂考来维仑能够将BA水平降低近50%, 但与安慰剂相比，没有观察到对瘙痒强度的影响，有必要就其疗效进行更多的研究。

3.2 贝特类

贝特类是过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)的激动剂，目前研究[29]表明其对PBC相关瘙痒症治疗有效。苯扎贝特作为PPARs/PXR双重激动剂，首先在日本被引入作为PBC的二线治疗药物，与UDCA联合用于对UDCA单药欠应答的患者，其机制是抑制肝脏合成和BA摄取[30]。苯扎贝特可有效降低瘙痒发生率，改善现有瘙痒的严重程度，并可能阻止PBC生化和组织学进展[31]。其他研究[32]也表明，贝特类药物有望成为治疗PBC相关瘙痒症的主要方法，甚至可以用作控制疾病进展的辅助手段。

3.3 利福平

利福平可作为对于使用阴离子交换树脂无效或不能耐受的PBC患者的二线治疗药物。利福平改善PBC相关瘙痒症的作用机制是其作为细胞色素P-450(CYP-450)同工酶，特别是细胞色素P-450单加氧酶3A4(CYP3A4)有效诱导剂的作用，导致BA代谢和排泄速率增加，并且可抑制肝细胞摄取吸收BA[33]。利福平也能通过PXR依赖性机制，导致自身ATX(参与LPA合成的酶)水平下降，从而减少LPA的形成, 89%～100%的患者瘙痒症状得到改善, 78%～79%得到完全缓解。利福平的副作用包括体液变色、肾毒性、溶血作用以及对利福平敏感细菌的耐药性，使用利福平超过2周可能会增加肝毒性的风险，因此需要对肝病患者进行严格的指导[34]。

3.4 阿片类拮抗剂

阿片类拮抗剂可为PBC相关瘙痒症的三线治疗药物。阿片类拮抗剂缓解瘙痒的机制可能是通过阻断阿片受体，并影响内源性阿片样肽，从而改变中枢和外周瘙痒和(或)疼痛信号。故阿片类拮抗剂可有效缓解PBC相关瘙痒症, 100%的患者得到改善, 25%得到缓解[35]。但其不良反应主要为类似阿片类戒断症状和慢性疼痛综合征，因此应该从低剂量的每日剂量开始。

3.5 5-HT再摄取抑制剂

对上述治疗有耐药性的患者可以选择舍曲林。舍曲林是一种选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI), 是一种抗抑郁药，其可以通过改变涉及5-HT的潜在瘙痒途径而发挥作用。一项随机对照试验[36]证实，舍曲林对瘙痒的抑制作用与其抗抑郁作用无关, 91%的患者症状得到改善。舍曲林的不良反应包括失眠、腹泻和幻觉等。由于舍曲林由肝脏代谢，对于晚期纤维化患者应谨慎使用。

4 侵入性治疗

侵入性治疗适用于对上述药物治疗无反应的患者。患者可进行体分子吸附剂循环系统(MARS)[37]、血浆置换(Plasmapheresis)[38]和鼻胆管引流(ENBD)[15，39], 分别通过减少BA、胆红素、ATX等潜在致痒原，进而改善PBC相关瘙痒症。这些治疗效果只能持续几天或几周，通常短期内瘙痒会复发。肝移植(LT)可作为对药物和侵入性治疗无效的严重PBC相关瘙痒症的最后手段。

5 实验性治疗

5.1 回肠顶端胆汁酸转运蛋白(IBAT/ASBT)抑制剂

IBAT/ASBT抑制剂是一种正在研究治疗PBC相关瘙痒症的新型药物，可以降低BA的重吸收[40]。一项针对伴有瘙痒的PBC患者临床随机对照试验[41]表明，与安慰剂相比, IBAT抑制剂可以显著缓解瘙痒，这与BA水平降低和ATX水平降低有关。常见的副作用是腹泻和腹痛, 33%的患者出现腹泻, 14%的患者出现腹痛，这可能会限制其临床应用。

5.2 光疗

紫外线B(UVB)对PBC伴有治疗药物难治性瘙痒有一定作用。在一项观察病例系列[42]中，平均治疗次数(26±7)次(平均光疗时间8周), 92%的PBC患者报告瘙痒明显改善，仅有1例出现红斑, 1例出现感觉异常。有学者[43]提出, UVB光疗可能会减少瘙痒的感觉，一方面，因为其与真皮表皮连接处的瘙痒受体(角质细胞和瘙痒特异性神经末梢)相互作用; 另一方面，其可能改变或灭活了致痒原。

5.3 屈大麻酚

屈大麻酚中的活性物质δ-9-四氢大麻酚已被证实在调节伤害感受通路、减轻夜间胆汁淤积性瘙痒和改善睡眠方面具有公认的作用[44]。一个小病例系列[45]报道了在3个因PBC引起的难治性瘙痒的受试者中使用屈大麻酚，每天3次，口服5 mg, 瘙痒完全缓解。虽然屈大麻酚在瘙痒中的作用机制尚不清楚，但该物质具有镇痛作用，对瘙痒可能产生类似影响。

6 小 结

对于PBC患者而言，瘙痒是一种常被低估的症状，具有显著的个体差异，不同程度上影响了患者的生活质量。本文总结了目前关于PBC相关瘙痒症发病机制的研究，并评估了目前常见的实验性治疗方案。现阶段，对于PBC相关瘙痒症机制的研究主要集中在致痒原的筛查上。BA仍为主要致痒原，其中DCA的作用凸显; 而组胺的作用逐渐被否定。在治疗上，阴离子交换树脂仍是目前最常用、有效及高安全性的治疗药物; 贝特类药物与UDCA联用在缓解症状及疾病进展方面具有较好的应用前景; 而IBAT能够同时降低BA及ATX水平，但其不良反应发生率较高，仍需进一步临床验证。

综上所述，筛查PBC相关瘙痒症的潜在致痒原以及对现有方案进行验证，仍是下一步的主要研究方向。