SIRT1与酒精相关性脂肪肝及其与运动关系研究进展

刘岗生,蔡佳佳

(1.信阳学院 公共体育教学部，河南 信阳 464000；2.福建师范大学 传媒学院，福建 福州 350100)

0 前言

酒精相关性肝病(alcoholic liver diseases，ALD)是由于长期酗酒或者是短时间内大量饮酒导致包括酒精相关性脂肪肝(alcoholic fatty liver disease，AFLD)、酒精相关性肝炎、酒精相关性肝纤维化、酒精相关性肝硬化以及肝癌在内的一种全球性的慢性肝脏疾病的统称[1]。其中，AFLD是ALD形成的早期阶段，经临床研究发现，患者已经形成AFLD时，若停止饮酒可以逐渐恢复，如果继续饮酒可能会导致AFLD加重进而导致酒精相关性肝炎、肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。因此，在AFLD阶段及时进行干预与治疗，减轻肝脏超微结构的损伤，调节肝脏脂质代谢，逆转AFLD发展，除了停止饮酒还应该以更加积极的干预方式阻止AFLD的恶化，加快AFLD的恢复，是重要的治疗思路。

SIRT1在啮齿动物和人类肝脏脂质代谢、炎症反应和AFLD的发展中起着重要的调控作用[2]。乙醇暴露导致的SIRT1抑制或刺激腺苷酸活化激酶(AMP-activated kinase，AMPK)、脂联素-1(Lipin-1)、甾醇调节元件蛋白-1(Sterol调节元件结合蛋白-1，SREBP-1)、过氧化物酶体增殖物激活受体β(PPARα)辅激活物-1α(PGC-1α)和核转录因子-κB(NF-κB)等转录调控因子和协同调节因子的活性，从而使多种脂质代谢和炎症反应途径的调控失控，包括脂生成、脂肪酸β氧化、脂蛋白摄取和分泌以及肝内促炎细胞因子的表达异常等[3]。本综述旨在通过论述SIRT1的调控机制及乙醇对其诱导毒性反应，以及SIRT1与运动的关系，探讨运动改善AFLD可能的分子机制。

1 乙醇的体内代谢及AFLD的形成

我国饮酒人数众多，成年居民中过量饮酒比例达到4.7%，酒精消费者人群中过量饮酒比例49. 1%[4]。作为人体中央代谢器官之一的肝脏。在乙醇摄入体内后，只有2%～10%的乙醇通过排汗、呼吸以及排尿等方式排出体外，90%的乙醇经肠胃吸收进入通过血液循环进入肝脏代谢，很少在肝脏外代谢[5]。乙醇在肝脏中的氧化代谢过程主要由乙醇脱氢酶(Alcohol Dehydrogenase，ADH)、微粒体乙醇氧化(Microsomal ethanol oxidizing system，MEOS)和过氧化氢酶(Cat-lase，CAT)等三种酶参与。

进入肝脏中的乙醇浓度较低时，主要是以ADH为主要代谢途径。乙醇在ADH的作用下与氧化型辅酶Ⅰ(NAD+)反应，生成还原型辅酶Ⅰ(NADH)和乙醛，然后以乙醛作为代谢底物被乙醛脱氢酶氧化生成乙酸，最后生成CO2和H2O，并释放能量。在此途径中肝内耗氧增加，NAD+作为辅酶，胞浆质内氧化型辅酶Ⅰ(NAD+)转变为还原型辅酶Ⅰ(NADH)，而氧化型辅酶Ⅰ与还原型辅酶Ⅰ的比值降低，进而改变了细胞内氧化还原状态，干扰细胞新陈代谢，抑制三羧酸循环，导致脂质代谢紊乱，产生堆积。

MEOS的生理特征是在ADH和CAT缺失时，也可将乙醇代谢为乙醛。细胞色素 P450(CYPs)家族主要分布于肝脏中，细胞色素P450 2E1(CYP2E1)作为MEOS的关键酶，主要分布在肝细胞内质网和线粒体中，极易被乙醇诱导[6]。当大量乙醇进入肝脏代谢时，MEOS和CYP2E1被激活，乙醇在氧化为乙醛的过程中，ROS也大量生成。当细胞内有大量ROS生成时，会造成细胞线粒体功能紊乱，降低自由脂肪酸β的氧化能力，而自由脂肪酸β是肝脏脂质从头合成(DNL)的重要原料。

除以上两种途径之外，乙醇也可在肝过氧化物酶体中被CAT氧化为乙醛和水。

另外，乙醇会造成琥珀酸脱氢酶(SDH)等线粒体酶活性的减弱，使线粒体氧化磷酸化能力降低，影响细胞呼吸功能，更加重了肝细胞的损伤。

2 乙醇与肝脏中SITR1表达

急性或慢性乙醇暴露都会降低肝脏中SIRT1基因和蛋白的表达水平。

2.1 乙醇代谢产物与SIRT1

低剂量乙醇通过ADH途径在肝脏中代谢时，NAD+/NADH比值降低，以及乳酸/丙酮酸比值升高，抑制了肝脏内SIRT1的表达[7]。同时，乙醇的两种代谢产物乙醛和乙酸对SIRT1的表达和活性也有明显的抑制作用[8]。烟酰胺磷酸活化转移酶(NAMPT)是细胞合成NAD+的关键酶，NAMPT活性可以直接降低细胞NAM水平。所以，NAMPT对SIRT1活性的改变起到重要作用。乙醇暴露也可以损害NAMPT介导的NAD+的生成，从而抑制SIRT1表达。

2.2 活性氧自由基(ROS)与SIRT1

ROS可以抑制SIRT1活性并干扰其信号传导[9]。大量证据表明，肝脏在乙醇代谢过程中会产生氧化应激，氧化应激是导致酒精相关性脂肪肝的重要因素。ROS是通过乙醇代谢的多种途径产生的，尤其是CYP2E1介导的乙醇代谢过程。

肝脏SIRT1活性降低可以加重氧化应激，乙醇暴露下小鼠肝脏中丙二醛生成量会增加。乙醇暴露下，肝脏特异性SIRT1敲除(SIRT1 LK0)小鼠的氧化应激会加剧，这表明乙醇介导的SIRT1下调可能是减量调节，通过ROS的产生进一步抑制SIRT1，并降低肝脏对氧化应激的保护能力[3]。实验证明，乙醛或乙酸具有可以诱导肝细胞生成ROS的能力。

2.3 microRNA与SIRT1

microRNA的异常与酒精相关性肝损伤形成有着密切关系[10]。在AML-12系列肝细胞及小鼠肝脏中发现，作为内源性SIRT1抑制剂的microRNA-217可以在乙醇介导下大量产生。mR-217的过表达造成了SIRT1活性的下降，还会抑制SIRT1相关调控基因的表达，加重酒精相关性肝脏脂肪变性。另一种内源性SIRT1抑制剂-mR-34a也有类似的效果：乙醇喂养的小鼠，其肝细胞中mR-34a显著升高。

2.4 乙醇诱导SIRT1核质穿梭

SIRT1主要存在于细胞核中，SIRT1活性受核质穿梭调节，在外界刺激下，如ROS等会导致SIRT1从细胞核移位，并干扰SIRT1的活性[11]。乙醇暴露也会影响SIRT1从细胞质到细胞核的转运[12]。

3 Sirtuin1(SIRT1)在酒精相关性脂肪肝(AFLD)中的作用

沉默信息调节因子Sirtuin1(SIRT1)是一种依赖于烟酰胺腺苷二酸(NAD+)的去乙酰化酶，与酵母细胞质中的物质代谢和长寿有关的沉默信息调节因子AIR2同源，具有对底物去乙酰化功能的基因[2]，在酵母、线虫、啮齿动物和人类中广泛存在，具有高度保守性，在生命过程中扮演重要角色。肝脏是SIRT1调节脂质代谢和炎症的重要器官之一，通过改变包括组蛋白、转录调节因子及其辅助调节因子的去乙酰化状态，在调节脂质代谢和炎症过程中起关键作用。

人类的慢性或急性酒精中毒通常与多种形式的肝损伤有关[13]。通过对啮齿动物以及人类的大量研究表明，乙醇对肝脏SIRT1信号通路的破坏在AFLD的发展中有重要作用。虽然目前乙醇对肝脏SIRT1信号通路的破坏和肝脂肪变性、炎症和轻度纤维化的分子机制尚不完全清楚，但越来越多的证据表明，乙醇对肝脏SIRT1信号通路的抑制主要是通过破坏由腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、甾醇调节元件结合蛋白1(SREBP-1)、过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPARα)、PPARγcoactivator-1α(PGC-1α)、lipin-1、Forkhead转录因子O1(FOXO-1)、β-catenin和核转录因子-κB(NF-κb)等多种转录调节因子和辅助调节因子组成的信号网络来实现的[3, 9, 14-15](见图1)。

图1 SRIT1在AFLD中的作用Fig. 1 The role of SRIT1 in AFLD

在乙醇的影响下，肝细胞中SIRT1的表达量会显著下降，直接破坏肝脏中脂质代谢稳态，造成脂质过度积累和炎症反应。使用SIRT1激动剂白藜芦醇喂养慢性乙醇中毒的小鼠，可以减轻肝脏脂肪变性，使血清丙氨酸转氨酶(ALT)趋于正常，而ALT是检测肝损伤的经典指标之一。肝细胞SIRT1通过表达可以提升SIRT1活性防止酒精相关性脂肪变性细胞模型中脂肪堆积[16]。将乙醇注射给 SIRT1 LK0后，部分酒精相关性脂肪肝小鼠进一步进展为轻度酒精相关性肝纤维化。这些发现提示SIRT1信号在AFLD中的重要作用。

4 运动激活SIRT1改善AFLD的可能分子机制

4.1 运动激活SIRT1/AMPK信号通路与AFLD

乙醇导致AMPK磷酸化活性降低是AFLD的主要原因之一[17]。乙醇会抑制AMPK活性，促进糖原分解，导致糖代谢异常，肝脏糖代谢异常的最直接后果就是形成脂肪肝。AMPK还可以抑制引起乙酰化辅酶(ACC)的活性，诱导脂肪酸氧化，从而降低脂质积累[18]。ACC是肝脏及其他组织中脂肪合成的限速酶，可以催化乙酰辅酶A(CoA)合成脂肪酸生物合成前体丙二酰辅酶A(malonyl-CoA)，并抑制卡尼丁棕榈酸转移酶-1 (cpt-1)的活性，该酶控制长链脂肪酰基-CoA向线粒体的转运。乙醇导致AMPK信号传导障碍，从而促进肝脏脂质积累，降低脂质分解代谢，最终导致AFLD的发生。实验证据表明，SIRT1和AMPK之间存在相互调节关系[19]，AMPK可以增强烟酰胺磷酸核糖转移酶的表达，使得NAD+浓度升高，激活SIRI1；SIRT1可以通过脱乙酰作用激活肝激酶B1(LKB 1)来激活AMPK，原因在于LKB 1是AMPK重要的上游激酶。这种独特的SIRT1/AMPK信号通路参与调节了各种脂质代谢和炎症途径[20-21]。作为SIRT1和AMPK激动剂的白藜芦醇，可以激活小鼠肝脏中AIRT 1/AMPK信号通路，最终发挥其对AFLD的抑制保护作用。因此，乙醇对SIRT1/AMPK信号通路的抑制，是中枢上游信号系统受损导致AFLD的一个很重要的因素。

正常的肝脏脂质合成是通过脂肪酸(FA)与甘油骨架缩合产生甘油三酯(TG)，肝脏中FA主要由来自于食物及脂肪组织中的游离脂肪酸和脂质从头合成(DNL)提供。DNL是糖类转化为脂肪酸的主要途径，糖类经糖酵解生成乙酰辅酶A，在ACC的催化下生成MCoA，再经一系列酶促反应，最终生成脂肪酸，与甘油缩合成为TG。在乙醇介导下，正常的脂质合成与代谢遭到破坏，DNL途径合成FA增加。因此，降低ACC活性，抑制DNL，可以缓解肝脂肪的变性。运动可以通过激活AMPK抑制肝脏脂肪的生成，加强脂肪酸氧化，减轻脂肪肝变性，使肝脏脂质代谢趋向正常。

运动可以激活被乙醇抑制的AMPK，从而抑制肝脏脂肪生成与积累。活化的AMPK可以磷酸化SREBP-1c，抑制SREBP-1c的活性，降低ACC和FAS表达水平，进而减少TG合成与堆积。AMPK也可以直接磷酸化ACC，降低ACC活性，减少MCoA合成，增加MCoA分解，从而抑制TG合成。运动激活SIRT1，降低SREBP-1c乙酰化水平，抑制肝脏脂肪合成。AMPK与SIRT1两者相互促进，协调调控细胞糖脂代谢过程。

4.2 SIRT1-PGC-1α/PPARα信号通路与AFLD

过氧化物增殖物活化受体α(peroxisome proliferator activated receptor α ,PPARα)是核激素受体家族中的一种，在调节脂质代谢、脂肪生成、炎性反应方面有重要作用的转录因子[22]。过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α,PGC-1α)是一种辅激活因子，可以协调作用于多种转录因子，包括PPARγ和PPARα等，参与调控脂肪酸β氧化和肝脏糖异生等过程。

SIRT1是PGC-1的功能调节因子。SIRT1可以直接作用于PGC-1α使其脱乙酰化，激活PGC-1α活性，进而激活线粒体脂肪酸氧化代谢基因转录程序[23]。同时，PGC-1α的乙酰化状态也是通常用来检测体内SIRT1活性的指标之一。经乙醇喂养的小鼠，肝脏中PGC-1基因和蛋白表达量显著下降。乙醇注射后的小鼠其肝脏中PGC-1乙酰化水平显著升高，总PGC-1蛋白也显著升高[15]。PGC-1α与PPARα共同激活线粒体脂肪酸氧化酶表达，调节脂质代谢稳态。 SIRT1 LK0小鼠会影响PPARα信号通路，造成肝脏脂肪酸氧化水平降低，加重肝脏脂肪变性和炎症等结果。PGC-1α和PPARα的损伤与动物的AFLD的发展有关[15, 24]。因此，乙醇对SIRT1-PGC-1α/PPARα信号通路的破坏可能是AFLD的主要触发因素之一。

运动可以提高SIRT1/AMPK信号通路表达与活化水平升高，促进脂肪酸氧化[18]。激活的SIRT1可以降低肝脏PGC-1α乙酰化水平，使脂肪酸氧化水平加强；随着SIRT1被运动激活，进而激活AMPK上游激酶LBK1，激活AMPK ,也可以增加PGC-1α和肉 毒 碱 棕 榈 酰 基 转 移 酶 1(Carnitine palmitoyl transferase 1，CPT1)的表达水平，加速脂肪氧化。

4.3 SIRT1/SREBP-1信号通路与AFLD

甾醇调节元件蛋白(SREBP)是一种位于内质网上的膜连接蛋白，在胆固醇、脂肪酸、甘油三酯以及脂质细胞分化过程中起关键作用，又称为固醇调节配件蛋白。SREBP蛋白质分为SREBP-1a、SREBP-1c 和 SREBP-2 三种亚型，分别由 SREBP-1和SREBP-2基因编码[17]。SREBP-1a是调控脂肪酸合酶、甘油三酯和胆固醇等低密度脂蛋白的转录因子，SREBP-1c可以激活与脂肪酸和甘油三酯代谢相关的基因和蛋白的表达水平；SREBP-2是特异性的胆固醇代谢基因。SREBP-1主要参与肝脏脂质的合成。

乙醇激活SREBP-1在AFLD发病机制中起重要作用。急性或慢性乙醇摄入会使乙酰辅酶A(CoA)、硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)、脂肪酸合酶(FAS)、线粒体甘油-3-磷酸酰基转移酶1(GPAT 1)、苹果酸酶(ME)以及ACC等SREBP-1调节酶的基因和蛋白表达量增加，进而激活SREBP-1蛋白活性，导致脂肪酸氧化受到抑制，肝脏脂质异常堆积。在肝细胞、小鼠、猪等酒精相关性脂肪变性模型中，也证实肝脏SREBP-1活性增加[25-26]。肝脏特异性敲出SREBP-1基因的小鼠，没有表现出发生AFLD的倾向，这说明在AFLD中，SREBP-1发挥着重要作用。但是，抑制SREBP-1c信号的大鼠模型也可观察到AFLD的发展，说明乙醇对SREBP-1的影响可能因模型品种的不同而异。

SIRT1和SREBP-1存在相互调节作用[27]。通过组蛋白乙酰转移酶(HAT)、CBP/p300和SIRT1的去乙酰化作用，调节SREBP-1c蛋白的稳定性和活性。SIRT1通过去乙酰化SREBP-1c调节SREBP-1c活性，抑制SREBP-1c的转录活性，从而抑制肝细胞和肝组织中的SREBP-1c下游蛋白酶，如FAS、SCD、GPAT1、ME、ACL和ACC。乙醇暴露下小鼠肝细胞SREBP-1的乙酰化水平明显升高。乙醇暴露导致的SIRT1活性下降与SREBP-1c的乙酰化活性增加有关，从而导致脂肪变性的发生。用白藜芦醇喂养小鼠可通过提升SIRT1，降低乙醇诱导的SREBP-1c乙酰化水平和SREBP-1活性的增加来减轻AFLD。因此，乙醇调节SIRT1-SREBP-1c信号通路的能力被认为是乙醇暴露与肝脂肪基因表达和AFLD发育的潜在机制之一。乙醇介导的SREBP-1激活部分是通过AMPK抑制介导的，表明SIRT1通过AMPK依赖的或独立的机制调节SREBP-1的活性。

运动可以抑制大鼠SREBP-1c的表达，可能机制在于SIRT l负性调控SREBPs以及ACC等脂质合成酶的靶基因[28]。运动可以提升SIRT1/AMPK信号通路活性，从而抑制SREBP-1c和ACC下游调脂性靶基因的活性。P-AMPK可以直接磷酸化ACC的79位丝氨酸或者通过磷酸化SREBP-1c降低ACC活性，从而减少丙二酰基辅酶A(MCA)的生成。MCA作为肉碱棕榈酰基转移酶I(CPTl) 变构抑制剂，MCA的合成减少使得CPTl的活性增强促进了脂肪酸向线粒体内的转移间接增强脂肪酸氧化。

4.4 SIRT1/lipin-1信号通路与AFLD

Lipin-1是调节机体脂代谢的一类蛋白，在促进脂肪氧化和抑制脂肪从头合成中起重要作用的辅助转录因子，在脂肪组织、骨骼肌、肝脏和其他组织中对糖脂代谢中调节起着重要的作用。Lipin-1共有Lipin-1α、 Lipin-1β和 Lipin-1γ三种亚型，其中Lipin-1α是一种核质连体穿梭蛋白，主要位于肝细胞的细胞核内，lipin-1β则多集中在肝细胞胞质中，Lipin-1γ主要负责脑组织的脂代谢。Lipin-1α直接与PGC-1α、PPARα和SREBP-1等核受体相互作用，作为转录协同刺激因子，调节脂肪酸氧化和脂质合成酶的活性。Lipin-1β在细胞质中，介导磷脂酸磷酸(phosphatidic acid phosphatase)将磷酸(PA)转化为二酰甘油(DAG)，DAG可以作为甘油三酯(TG)、磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰乙醇胺(PE)的底物。Lipin-1β还与脂肪基因表达增加和肝脏脂肪的过度积累有关。

乙醇会干扰lipin-1信号通路功能紊乱，造成肝脏脂代谢异常。在啮齿动物和人AFLD的形成和发展中，肝脏中lipin-1基因和蛋白以及其介导的PAP活性均显著升高。更重要的是，乙醇会激活细胞质中lipin-1的促脂活性，乙醇暴露下的小鼠肝细胞中lipin-1跃迁细胞核总量减少。总的来说，乙醇对lipin-1作用的净结果是可以增强脂肪从头合成，并抑制脂肪酸氧化，使得肝脏脂质过量堆积，AFLD形成和发展。

研究发现，lipin-1信号通路的活性被SIRT1/SFRS10信号通路调节[29]。丝氨酸精氨酸二肽富含性剪切因子10(serine/arginine-rich splicing factor,SFRS10)是类RS蛋白家族中的一员。特异性SFRS10敲除后发现，基因敲除组小鼠肝细胞内LPIN1mRNA的总量与对照组相比无明显变化，但lipin-1α/β的总量是对照组的近两倍[16]。这意味着，SFRS10表达量降低会使lipin-1表达升高，进而增强肝脏脂质的合成与沉积。乙醇可以抑制SFRS10使肝细胞和小鼠肝lipin-lβ/α比值显著升高培养肝细胞和小鼠肝脏中LPIN1基因以及SFRS10mRNA的表达，显著增加肝组织LPIN1。研究发现，肝脏SIRT1通过抑制Suv39h1赖氨酸87的泛素化增加Suv39h1的半衰期，进而使乙酰化SFRS10去乙酰化，避免蛋白酶体对SFRS10降解，加强其稳定性并提高其蛋白水平，意味着SIRT1活性与SFRS10的活性呈正相关。在将SRITl LK0小鼠与野生型(WT)小鼠进行制备酒精性肝损伤模型时发现SIRTl LK0小鼠lipin-lβ和lipin-l的总mRNA水平比WT小鼠均升高2.5倍，lipin-lα/β比值约升高2倍。WT小鼠SFRSl0 mRNA及其总蛋白量明显下降，这种情况在SIRTl LK0组Z中更加显著，分析可能是由于SIRT l的缺失导致SFRSl0的乙酰化水平升高，使SFRSl0稳定性降低，被蛋白酶体降解。可以认为，乙醇暴露会抑制SIRT l的表达，使SFRSl0蛋白表达水平降低，从而促进lipin-lβ的表达以及lipin-lβ/α比值的增加，最终导致AFLD的发生与进展。

运动使机体SIRT1活性升高，使乙酰化SFRS10去乙酰化，提升SFRS10稳定性，避免降解。同时，研究发现PGC-1α与lipin-1存在显著性负相关，中等强度耐力运动可有效上调大鼠PGC-1α蛋白表达，并下调lipin-1蛋白的表达[30-31]。

4.5 SIRT1/FOXO1信号通路与AFLD

研究证实FOXO1在机体的脂质代谢调节和氧化应激反应的众多途径中起关键作用[32]。FOXO1的活性主要受其蛋白翻译后修饰相关的亚细胞定位变化的调节，包括乙酰化/去乙酰化。SIRT1可以将FOXO1DNA结合域中的赖氨酸残基去乙酰化，同时通过增加或降低其转录活性来促进FOXO1的核保留。硫辛酸(ALA)是SIRT1的化学激动剂，用ALA处理人肝癌细胞(HepG2)激活SIRT1，证实激活的SIRT1减弱了胞浆内P-FOXO1表达，增强了甘油三酯脂肪酶的表达，同时胞浆内P-SREBP-1的表达显著增强，进而抑制了肝脏FAS的表达。乙醇暴露会增加FOXO1的乙酰化水平，导致小鼠肝脏细胞核内FOXO1蛋白量下降[12]。

FOXO3a是FOXO叉头转录因子家族的另一个成员，是调节乙醇诱导的自噬和细胞存活的重要分子。急性乙醇诱导自噬并部分减轻乙醇诱导的肝损伤，白藜芦醇激活SIRT1进一步增强了乙醇诱导的自噬相关基因的表达，很可能是通过增加FOXO3a的脱乙酰基，从而表明SIRT1-FOXO3a信号通路参与了乙醇的作用。

4.6 SIRT1/Adiponectin信号通路与AFLD

脂联素是一种脂肪衍生素，具有多种有益的生物学功能，如增强胰岛素敏感性等。最近研究发现，在诸多AFLD动物模型中，均出现低脂联素血症以及肝脂联素信号异常。脂联素在AFLD的发病机制中有着重要作用，通过食物或者药物刺激脂肪组织和肝脂联素受体(Adipo R) ，可以在很大程度上减轻动物AFLD的发展。研究发现，SIRT1可以显著提高FOXO1-Δ256和C/EBPα共转染细胞的荧光素酶活性，虽然FOXO1-Δ256不具有易活化性，但可以C/EBPα结合，进而提高FOXO1的转录活性和FOXO1-C/EBPα复合物的形成来上调脂联素基因的转录。

目前对于乙醇对脂联素的表达、产生、分泌的机制尚未完全阐明，但是白藜芦醇介导的循环脂联素水平的升高与慢性乙醇喂养小鼠肝脏SIRT1蛋白表达的增强和肝脏脂质积累的减少有关[33]。这些结果表明，受SIRT1激动剂刺激的肝脂联素-SIRT1信号通路在一定程度上对AFLD有保护作用。必须指出的是，乙醇对SIRT1的影响不太可能完全通过破坏脂联素信号来介导，因为乙醇对SIRT1的抑制作用在体外培养的肝细胞中也能观察到，而不受脂联素的影响。

4.7 SIRT1-Wnt/β-catenin信号通路与AFLD

Wnt/β-catenin异常导致包括肝硬化、肝癌和酒精性肝病等肝脏疾病的关键因素。乙醇注射肝脏β-catenin表达异常(β-catenin KO) 小鼠，小鼠肝脏表现为氧化还原失衡、PPARα介导的线粒体脂肪酸氧化受损和肝脏脂肪变性。进一步的研究发现，乙醇注射后，β-catenin KO小鼠肝脏中的SIRT1mRNA和蛋白水平会显著降低，而SIRT1是PPARα功能和线粒体脂肪酸氧化的既定调节因子。因此，肝脏Wnt/β-catenin信号可能通过改变SIRT1-PPARα信号通路与AFLD相关。

5 SIRT1与运动

SIRT1在体内参与了氧化应激响应、能量控制和运动代谢适应等生理过程[34]。运动可以调节机体组织SIRT1的表达，且SIRT1与运动强度呈正相关，并表现出剂量依赖关系[35]。

国内外关于SIRT1的研究多与慢性疾病，例如缓解糖尿病、心血管功能障碍、神经退行性疾病、癌症以及衰老的方面，关于SIRT1与运动关系的研究相对较少，且较集中于SIRT1与骨骼肌等运动系统方面。

在研究SIRT1在骨骼肌中的分布以及在急性运动和耐力训练中对SIRT1在骨骼肌中的表达和代谢成分的影响中发现，在慢肌纤维中SIRT1优势表达，急性运动(跑台运动，20 m/min，18.5%坡度，45 min)干预后2 h，比目鱼肌中SIRT1表达量增加；在低强度耐力训练(跑台运动，20 m/min，18.5%坡度，90 min/d)和高强度耐力训练(跑台运动，30 m/min，18.5%坡度，60 m/d)中发现，两组中比目鱼肌SIRT1、己糖激酶、线粒体酶以及葡萄糖转运蛋白(GLUT4)含量均增加[36]。该实验验证了骨骼肌运动会使SIRT1表达量增加，并且SIRT1的表达量提升可能在运动引起的骨骼肌代谢适应中有非常重要作用。在基于SIRT1信号通路探讨有氧运动与白藜芦醇对糖尿病大鼠的影响中发现，糖尿病运动组与白藜芦醇干预组以及白藜芦醇联合运动干预组中，血管SIRT1表达量均高于糖尿病对照组[37]。白藜芦醇作为SIRT1激动剂，可以直接提升SIRT1的表达量，有氧运动组中SIRT1表达量的升高提示有氧运动也可以作为激动SIRT1表达的重要方法与手段。在基于SIRT1轴探讨有氧运动对大鼠脂肪性肝炎的影响中发现，对高脂喂养大鼠进行长期运动训练(25 m/min，60 min/d，5 d/周，23周)，结果显示长期运动训练组大鼠肝细胞SIRT1较正常组有显著提高[38-39]。

6 总结与展望

近年来，越来越多的证据证明SIRT1在AFLD(7-21)发病机制中的作用和影响。在人类和啮齿动物AFLD的研究中，乙醇通过影响SIRT1功能，破坏由多种重要的转录调节因子和辅助调节因子参与的信号网络，进而影响脂质代谢和肝细胞炎症过程的多个调节通路，最后导致脂肪变性和炎症的发生。但是，目前还有很多问题尚未阐明：1)乙醇对SIRT1的表达及其介导的脱乙酰酶活性有抑制作用，但SIRT1活性被抑制与乙醇暴露的确切机制仍不明确；2)运动是如何在机体中广泛激活SIRT1并发挥作用的； 3)SIRT1在体内有多重调节机制，例如NAD+浓度以及翻译后修饰等，那么乙醇对于SIRT1的乙酰化、磷酸化、类泛素化是否有影响，怎么影响？4)运动激活SIRT1发挥调节作用的时效性，停止运动后SIRT1的活性如何变化，以及停止运动后肝脏脂肪变性发展？5)哪种运动方式和运动强度对SIRT1的激活更显著？运动训练对机体的影响既系统又广泛，其影响不止于SIRT1，探究运动改善AFLD的可能机制，笔者认为应以AFLD的发病机理入手，宏观角度研究运动激活SIRT1对机体各个方面的影响，最终表现出减轻肝脏损伤、恢复肝脏功能、改善肝脏中脂类异常堆积、减轻炎症反应、抗氧化应激等方面对AFLD的改善作用。