中药治疗颈动脉粥样硬化临床随机对照试验设计与评价技术规范（2021版）的解读*

李贺，姬寒蕊，吴圣贤

（1.北京中医药大学东直门医院脑病二区，北京 100700；2.北京中医药大学东直门医院国家药物临床试验机构，北京 100700）

颈动脉粥样硬化（CAS）是指颈动脉由于动脉粥样硬化造成的狭窄或闭塞性疾病，是全身性动脉硬化在颈动脉的表现，是缺血性卒中的主要病理生理基础[1]。颈动脉斑块的全球患病率逐年升高[2]，已成为威胁人类健康的重要因素。临床实践显示，中药治疗动脉粥样硬化具有极大潜力，在改善CAS患者的症状、消退斑块、减少脑血管急性事件等方面均具优势，但尚缺乏大规模、高质量、高证据级别的临床试验。已开展的部分临床试验在总体设计、诊断与辨证标准、有效性及安全性评价等方面存在一定缺陷。2021年由中华中医药学会发布的《中药治疗CAS临床随机对照试验设计与评价技术规范（2021版）》（团体标准发布号：T/CACM 1353-2021，以下简称《规范》），是业内首个具有中医特色的CAS随机对照试验设计规范。《规范》对试验设计中有关临床定位、总体设计、疗程设计、中西医诊断标准、有效性及安全性评价等方面进行了详细的规范，填补了该领域的空白，为中药治疗CAS临床试验设计与有效性、安全性评价的准确性和规范性提供了有力指导。本文将对《规范》中的重点内容进行系统梳理与解读，以期为中药治疗CAS的临床试验提供帮助与指导。

1 关于试验总体设计

CAS中药临床试验，尤其是确证性试验，应采用随机双盲、安慰剂和/或阳性药物平行对照、多中心临床研究的设计方法。无论何种定位，均可设计剂量探索试验，观察不同剂量下的受试者有效性与耐受性，评估风险-效益关系。

虽部分研究证明强化药物治疗对于CAS具有一定的效果[3]，但目前对于颈动脉斑块本身尚缺少标准的药物治疗方法，故推荐采用安慰剂对照，或包括安慰剂和阳性药在内的三臂试验设计。不少研究表明，强化他汀类药物可消退CAS斑块，如需设置阳性药物，建议选择强化他汀[4]。为控制混杂与选择性偏倚，建议临床试验采用合理的随机化。为保证试验中心效应可控，建议按照研究中心做随机化分层。

《规范》指出，CAS的临床试验，若选择二维超声作为主要结局指标的测量方式，则应对超声测量者进行设盲。盲法的目的是为了控制偏倚，是否造成偏倚取决于确定结局指标的标准是否组间不同、以及受试者与研究者在得知分组后是否影响结局指标的测量。对于CAS而言，一般的超声检查具有一定的测量偏倚，同时若检查者知道分组信息，则将严重影响试验质量，故对超声测量者设盲十分必要。

样本量估算方面，《规范》建议根据试验药物临床研究预试验数据、中药相关前期研究数据来进行样本含量估算。这是因为在没有研究干预措施预试验的数据时，若选择西药的临床研究数据作为中药干预措施的样本量估算，往往得到因样本量不足，导致95%置信区间过宽、无统计学差异的阴性结果。

2 关于临床定位、受试人群与结局指标的选择

CAS斑块的形成与致病机制十分复杂，其病理生理机制涉及血管内皮细胞功能障碍、平滑肌细胞增生和迁移、脂质沉积、炎性细胞浸润等一系列反应，最终导致动脉粥样硬化斑块形成、管腔狭窄或血栓脱落，造成终末器官缺血[5-6]，不同的药物往往针对CAS不同的疾病阶段或病理类型，故在进行中药治疗CAS的试验设计前，应首先根据药物的组方特点、临床应用经验和既往研究结果，明确试验药物着重解决的是颈动脉斑块哪一类的病理变化，即应首先明确试验药物的临床定位，不同的临床定位直接关系到不同受试人群的选择及主要结局指标的选择。

颈动脉内中膜厚度（IMT）是动脉粥样硬化的早期病变，IMT与斑块厚度被广泛用作亚临床动脉粥样硬化的早期替代标志物和未来死亡与心血管事件的强预测因子[7]。此外，斑块机械稳定程度亦是动脉血栓性闭塞等急性脑血管事件的重要危险因素[8]，其受到斑块溃疡大小、脂质坏死核体积、斑块内出血体积等多重因素影响。综上，针对CAS斑块的中药临床试验，其定位主要分为3类：一是定位于减轻颈动脉内中膜增厚的试验；二是定位于稳定CAS斑块的试验；三是定位于消退CAS斑块的试验。制定入选标准及主要结局指标时：1）定位于减轻颈动脉内中膜增厚的试验，应在纳入标准中明确内中膜增厚的程度，以平均内中膜厚度为主要终点。2）定位于稳定CAS斑块的试验，一般应限定斑块溃疡大小、或脂质坏死核体积、或斑块内出血体积等，以明确斑块的易损特征和严重程度。以用药后溃疡大小、脂质坏死核体积、或斑块内出血体积[9-12]为主要终点。需要注意的是，钙化应被认为是使斑块不稳定的进行性病理过程，钙化程度并不是斑块稳定的强制标准[13]。3）定位于消退CAS斑块的试验，应对目标斑块位置加以限定，以便准确评估斑块厚度或狭窄程度，如要求斑块位于双侧颈总动脉起始部和球部之间，或颈内动脉C1段等。以超声“横切斑块厚度”为主要终点。

3 关于诊断与辨证标准

CAS主要基于血管超声做出诊断，一般不需要其他理化检查，其诊断标准建议采用CAS的超声诊断标准[14]，并使用颈动脉高分辨核磁（HRMRI）评估颈动脉斑块易损性。

中医证候的诊断标准主要来源于诊断性试验，一个临床试验的纳入标准如果参考了敏感度与特异度欠佳的诊断标准，则严重影响这个研究结果的可靠性及可推广性。但目前国内尚无可供参考的诊断性试验，并且中医学缺乏对CAS的详细记载[15]，其导致的偏瘫、麻木、口舌歪斜等症状可归于中风等疾病范畴，并无独立的辨病辨证标准。起草组综合近年来相关研究结果，将CAS分为气滞痰凝证、气虚痰凝证、痰瘀互结证、气虚痰瘀证、肝阳痰瘀证、瘀毒互结证，可供参考[3-4，9-10，16-19]，详见表1。

表1 CAS中医辨证标准Tab.1 Chinese medicine syndrome differentiation criteria for carotid atherosclerosis

4 关于给药方案

既往临床研究表明，中药口服制剂剂量小，生药含量少，起效较慢，加之CAS病程长、治疗难度大，故短时间内难以达到治疗目的。故建议中药治疗CAS临床随机对照试验疗程采用长疗程设计，并根据不同的临床定位以及疗效预期来选择合适的治疗方式以及疗程：定位于减轻颈动脉内中膜增厚的试验，疗程一般设计为6～24个月；定位于稳定CAS斑块的试验，疗程可设计3～18个月；定位于消退CAS斑块的试验，疗程一般需要6～24个月（根据前期临床研究结果制定），甚至更长。用法用量方面则建议以前期临床常用剂量为基础，推荐进行剂量探索研究。

5 关于有效性评价

5.1 结局指标的评估手段 定位于减轻颈动脉内中膜增厚的试验以及定位于稳定CAS斑块的试验，需要评估IMT、颈动脉斑块大小、数量及部位等，有多种影像学手段可供选择，包括数字减影血管造影（DSA）、HRMRI、彩色多普勒超声、血管内超声等。因血管内超声、DSA为有创检查，临床应用不多。HRMRI与彩色多普勒超声技术具有安全无创、操作便捷和检查结果迅速等优势，将其应用于CAS检查评估中能够发挥显著效果，建议作为评估患者IMT、颈动脉斑块大小、数量及部位的主要手段。

定位于稳定CAS斑块的试验，应以影像学评估斑块易损性为主。易损斑块是一类具有血栓形成倾向或极有可能快速进展成“罪犯斑块”的动脉粥样硬化斑块，斑块内出血[20]、薄/破裂纤维帽、斑块炎症等是其重要特征[21]。HRMRI可准确鉴别易损斑块成分特征，有良好的可靠性及高灵敏度、特异度[22]，故建议使用HRMRI评估斑块易损性，并使用核磁共振动脉硬化斑块分析系统（MRI-PlaqueView）[23]进行分析。此外，超声双功扫描（USDS）也可作为研究颈动脉疾病和CAS患者脑血管疾病发展风险评估的标准。USDS是一种经济、无创且可信准确的方法，可用于评估血管通畅性和直径，以及可视化血管壁厚度和血管周组织[13]。

5.2 结局指标的选择与疗效评价标准 试验的主要结局指标包括横切斑块厚度、溃疡大小、脂质坏死核心、斑块内出血体积、平均内中膜厚度等，具体结局指标及选择方法见1.2。需要注意的是，血脂与高敏C反应蛋白、白介素-6等炎性因子指标是认可度较高、与CAS终点事件相关的指标，可为机制研究提供基础，可用于临床研究的二次分析。但因这些指标不能直接反应斑块本身，故不建议用于疗效评价。

在中药治疗CAS的试验设计中，不同的临床定位的试验对应着不同的主要结局指标：1）定位于减轻颈动脉内中膜增厚的试验，以平均内中膜厚度为主要终点，建议采用彩色多普勒超声检测双侧颈总动脉分叉近端1 cm和2 cm，双侧颈内动脉分叉远端1 cm，共4个部位内中膜厚度的平均值，治疗后该指标较前下降者视为有效。2）定位于稳定CAS斑块的试验，以用药后溃疡大小、脂质坏死核体积、或斑块内出血体积为主要终点。这些指标较前改善者视为有效。溃疡大小建议以彩色二维灰阶成像下检测溃疡最大深度和溃疡长度为准。脂质坏死核体积与斑块内出血体积建议使用HRMRI检测，并用核磁共振动脉硬化斑块分析系统（MRI-Plaque View）等进行分析。3）定位于消退CAS斑块的试验，以超声“横切斑块厚度”为主要终点，建议以彩色多普勒超声检测双侧（颈总动脉起始部和球部之间）最大斑块的厚度（横切视图）。该指标较治疗前下降者视为有效。中医证候疗效评价可依据本《规范》指定的中医症状分级量化表（见表2）来计算减分率。

表2 基于证候的CAS症状分级量化列表Tab.2 Syndrome-based quantitative list of symptom grading of carotid atherosclerosis

6 关于安全性观察

药物不良反应方面，应根据试验药物的特点和前期安全性研究基础（包括同类品种），对可能的毒性靶器官的安全性指标进行密切观察。试验过程中若遇到可疑且非预期严重不良反应（SUSAR）时，应当立即记录并分析评估[24]。

CAS中药临床试验的安全性评价，除《中药新药临床有效性研究的一般原则》[16]要求的临床不良事件、血常规和尿常规、肝肾功能、心电图等通用安全性指标外，还应根据处方特点及目标定位、临床前毒性试验结果等，选择具有针对性的观测指标。针对恶化率等不利指标，如出血事件、住院率等，可作为安全性评价指标重点观察，“横切斑块厚度、溃疡大小、脂质坏死核心、斑块内出血体积、平均内中膜厚度”这些是有效性评价指标，它们之间的联系可以具体分析。

7 总结与展望

CAS是颈动脉狭窄、脑卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）的重要原因，是威胁人类健康的重要因素。据统计，2020年全球30～79岁人群颈动脉斑块的患病率估计为21.1%[2]，寻找安全有效的CAS治疗手段仍是目前的热点问题。中药治疗CAS具有独特优势，但因中医辨证论治的复杂性以及相关临床试验设计规范的缺乏，严重影响了中药治疗CAS疗效评价等方面的规范性与准确性，导致研究结论的证据级别较低且推广性较差，使中药在治疗CAS方面难以发挥应有优势。本《规范》及《规范》解读的发布，可为中药治疗CAS临床试验提供统一标准，助于高质量研究结果的产生。《规范》在讲述CAS临床试验规范化设计的基础上，着重突出了中医药特色，将中医辨证论治、中药特性、中医改善症状等特点与颈动脉硬化的机制、诊断、有效性及安全性评价等方面有机融合，填补了本领域中医特色CAS试验设计规范的空白，从而进一步推动中医药发展。