初产妇子痫前期发病风险与前次妊娠早孕期经过相关性的Meta分析

贾柠伊，李坚，马雪莲，韩丹，冯力民*

已有研究证实，既往足月妊娠会产生“保护作用”，即经产妇的妊娠预后要比初产妇更好[1]。多项相关研究对妊娠相关疾病及妊娠生理变化进行了探讨，发现初次妊娠的妇女其早产风险较经产妇高2.5倍[2-3]，经产妇的新生儿体重与胎盘重量比初产妇更重[4]。初次妊娠时胎儿生长受限的风险更高[5-6]。而妊娠相关疾病——妊娠期高血压及子痫前期(pre-eclampsia,PE)的风险也与产次相关，因为胎盘形成更佳，经产妇PE发病风险低于初产妇[7]。目前，对于上述现象的发生机制报道较为有限。我们提出如下问题：这种“保护作用”，或者称为前次妊娠经过留下的“记忆作用”，到底是从何时出现？是在经历了完整的妊娠和分娩后出现？还是出现在前次妊娠的早期、中期、抑或是晚期？

在查阅相关文献后我们决定以研究较多的PE为切入点，通过一种特定的疾病，来探讨“保护作用”出现的时间。PE是一种常见的妊娠期合并症，目前较为公认的观点是胎盘异常与免疫失调导致PE发病[8-12]，胎盘的形成和免疫对抗均从着床即已开始。因此笔者做如下假设，是否妊娠的“记忆作用”从早孕期即开始形成并逐渐加深？ 40余年前，MacGillivary[13]首次提出流产史可能对妊娠起到保护作用，但是流产的保护作用与足月分娩的保护作用不能等同。近些年来亦有研究表明流产史可能会降低PE发生风险，当然也有研究反对此观点[14-24]。既往流产的类别以及流产次数对于妊娠时PE发病的影响亦有研究探讨。那么前次妊娠早期经过，到底会对再次妊娠产生怎样的影响呢？

我们通过Meta分析汇总相关证据，了解前次妊娠早期经过是否有保护作用，以佐证“保护作用”出现的时机。并且对不同的流产类型做出分析，以期了解不同流产史是否对于再次妊娠存在不同的影响。本研究旨在探讨既往人工流产(induced abortion,IA)/自然流产(spontaneous abortion，SA)史对PE发病风险的影响。由于要除外分娩史的干扰，因此研究对象仅限于初产妇。

1 材料与方法

1.1 文献检索策略

本研究按照MOOSE协议进行[25]，通过主题词 (Medical Subject Headings,MeSH) 表搜索“子痫前期”以及“流产”相关主题词，将以下主题词和自由词联合检索：preeclampsia，pre-eclampsia，toxaemia，eclampsia，gestational hypertension，PIH，PE和surgical abortion，induced abortion，spontaneous abortion，early pregnancy loss，miscarriage。检索数据库包括Pubmed,Embase以及Cochrane Library。对上述3个数据库进行系统文献检索，限于1980年以后以英文发表的研究，文献类型为论著。为保证检索的完整性，我们的检索还包括文献中所包含的参考文献。具体检索式如下：

#1Pre-eclampsia#2gestational hypertension#3toxaemia#4eclampsia#5PE#61 OR 2 OR 3 OR 4 OR 5#7spontaneous abortion#8miscarriage#9early pregnancy loss#10surgical abortion#11induced abortion#127 OR 8 OR 9 OR 10 OR 11#136 AND 12#1413 AND 'human'/de#1514 AND 'Article'/it#1615 AND (1980:py to 2021:py)#1716 AND [female]/lim

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：队列或病例对照研究，暴露因素为早孕期流产史(妊娠12周以前，SA或IA)，研究观察结局为PE(包括轻度PE及重度PE)。参与者为初产妇(既往无28周以后的分娩)。研究中采用OR值，或可见原始数据用来计算。排除标准：综述、案例报道、二次分析、不可获得原始数据的研究，重复或覆盖的研究。

1.3 文献质量评价

文献质量评价采用NOS(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)评分标准[26]，由两个独立作者使用纳入标准抽提数据，其评价指标包括：研究对象选择，组间可比性，结果测量。获得大于6分的文章被认为是高质量文献，可纳入研究，0～5分的为低质量文献应剔除。

1.4 资料提取

文章经两名研究者一致同意后被纳入，如两人意见出现分歧，需参考第三位研究者的意见。由两位研究者采取格式化表格独立提取，如果无法提取文章原始信息，将剔除该文献。提取资料包括：作者信息、出版年份、方法学、分组、样本量、混杂因素、研究结局、OR、95%CI、原始数据。

1.5 绘制森林图及异质性分析

采用STATA 15.0对结局指标进行统计学分析。对PE，流产史等二分类变量采用OR表示，计算其95%CI，并绘制森林图。异质性检测采用Q检验和I2检验，当I2<50%时使用固定效应模型进行分析，I2≥50%时采用随机效应模型进行分析。

1.6 发表偏倚

系统评价结果会受到系统误差的影响，各个阶段都可能发生偏倚，文献检索和收集过程中主要涉及发表偏倚，Begg秩相关检验和Egger线性回归法用来进行发表偏倚的检测。STATA 15.0软件用来实现上述检验。

2 结果

2.1 文献检索结果

文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本资料

这11项研究均为病例对照研究。研究所在地点均为发达国家或地区。我们将研究对象锁定为初产妇。通读文献，发现并无重叠研究。这些研究主要分析了既往的流产史(包括IA和SA)对妊娠时PE发生风险的影响。将NOS评分大于6分的文献纳入Meta分析：需包括健康对照和PE病例，暴露因素为流产史，参与者为初产妇。其中9篇文献报道了IA史与PE发病风险的相关性，8篇涉及SA史与PE发病风险的相关性，详见表1。

2.3 Meta分析结果

所有纳入文献研究对象均为无分娩史的妇女。其中有9篇文献报道了既往IA史与再次妊娠时PE发病风险的相关性(见下页图2)，Meta分析结果提示OR值为0.86(95%CI:0.81-0.91，I2=47.4%)，由于I2<50%，使用固定效应模型进行分析。在初产妇中，既往单纯IA史可降低再次妊娠过程中PE的发生风险。共有8篇文献报道了SA史与PE发病风险(见下页图3)，荟萃后的OR值为1.0(95%CI:0.95-1.06,I2=29%)，由于I2<50%，使用固定效应模型进行分析。在初产妇中，既往单纯SA史对妊娠过程中PE的发生风险无明显影响。共有10篇文章涉及既往流产史(包括IA和SA)与PE发病风险之间的关系，森林图见下页图4。Meta分析提示OR值为0.93(95%CI:0.89-0.96，I2=43.7%)；同样地，由于I2<50%，使用固定效应模型进行计算。既往流产史可降低再次妊娠时PE发病风险。上述Meta分析后齐性检验P值均>0.05，考虑多项独立研究具有同质性，无需分析异质性来源。

2.4 发表偏倚

在涉及IA的9篇文献中，采用Begg秩相关检验所得P=0.348，Egger线性回归法所得P=0.699，P>0.05均提示无明显发表偏倚。在涉及SA的8篇文献中，采用Begg秩相关检验所得P=0.711，Egger线性回归法所得P=0.073，P>0.05均提示无明显发表偏倚。在涉及流产史的10篇文献中，采用Begg秩相关检验所得P=0.152，Egger线性回归法所得P=0.067，P>0.05提示无明显发表偏倚。

表1 纳入文献样本数量

图2 IA史与PE相关风险森林图

图3 SA史与PE相关风险森林图

图4 流产史与PE相关风险森林图

3 讨论

Meta分析的结果提示，前次正常妊娠早期经过或可降低PE发病的风险，未见SA有类似的保护作用。这提示我们，正常妊娠即便是终止于孕早期，依然会对再次妊娠起到保护作用。

Parker等[21]的研究提出IA的方式是决定“保护作用”的关键因素，然而大多数纳入Meta分析的研究都存在局限：有的研究将负压吸引术，刮宫术和药物流产都归为IA；还有的研究对于宫腔操作并没有明确的记录。因此我们也提出问题：到底是手术操作对于宫内环境产生了影响？还是妊娠本身对宫内环境产生了影响？一些学者认为，子宫内膜的轻度损伤可能也会对未来的妊娠起到保护作用。轻度的子宫内膜损伤，如活检，刮宫等可提高胚胎着床成功率[27]，在辅助生殖领域已有相关研究证实，蜕膜的轻微损伤可提高滋养细胞的侵袭能力[28]。可能是轻度的内膜损伤产生炎性反应，改变宫内环境，对于蜕膜化和胚胎着床产生有利影响，这或许是PE风险降低的原因之一。另一方面， PE是一个复杂的疾病，其发病还可能与母体本身有关[29]。重度的子宫内膜损伤会导致胎盘形成异常，而母胎界面的异常也与PE发病相关。

Lao等[22]的研究指出，正常妊娠早期经过与再次妊娠时妊娠期高血压和PE的发生相关，为起到保护作用的独立因素。并且这种保护作用不存在“剂量”差异，也就是说既往多次流产和单次流产的作用并无差异，这可能与孕妇的年龄、既往病史、宫腔情况、伴侣的变化相关。研究还指出，前次妊娠经过与再次妊娠的时间间隔也会存在影响，即间隔为6个月的时候保护作用最大，而随着间隔时间的延长，保护作用逐渐减弱，其他纳入的研究中也提及了类似结论。并且Saftlas等[23]指出IA保护作用的前提是两次妊娠是同一伴侣。上述发现都指向了“保护作用”与免疫的相关性。母胎界面的异常免疫反应可能是PE疾病进展的关键因素[29]，免疫因素与胎盘的形成互为因果。Gamliel 等[30]人研究发现，多次妊娠对胎盘形成可产生影响，即宫腔内的自然杀伤(natural killer,NK)细胞会产生记忆，这种被驯化的NK细胞将有助于胎盘形成，初次妊娠时表达白细胞免疫球蛋白受体B1(leukocyte immunoglobulin like receptor B1,LILRB1)的蜕膜NK细胞比例较再次妊娠时少。LILRB1是NK细胞表面的一种抑制性受体[31]，优先与人类白细胞抗原G(human leukocyte antigen,HLA-G)结合。HLA-G几乎只在滋养层细胞上表达，与蜕膜NK细胞直接接触[32]。研究发现母胎界面的蜕膜NK1细胞在再次妊娠过程中反应较初次妊娠更明显[33]，与滋养细胞互动更密切。这些都说明正常的妊娠经过可能对蜕膜NK细胞产生“驯化”效应，从而产生有利于妊娠的作用。

Meta分析中纳入的相关文章多数都不能对IA或SA做更细致的孕周划分，虽然Parker指出孕周并不是决定“保护作用”的关键。纳入Meta分析的11项研究均着眼于早孕期，得出的结论为正常妊娠早期经过对再次妊娠会起到保护作用，这也证实了保护作用在妊娠早期已出现。

IA作为一种避孕失败的挽救措施，一直以来被认为是安全有效的，当然，人们对IA并发症的认识也愈发全面。IA可能导致宫腔粘连，前置胎盘，胎盘植入以及盆腔炎，对未来的妊娠产生负面影响。PE的发生发展与母胎界面有关，同时也与母体本身的免疫因素，血管，遗传等因素相关。在荟萃分析中，除了着眼于前次早期妊娠经过对宫内免疫环境可能产生的影响外，我们也应辨证地看待IA和PE。

本研究尚有一些不足，首先，仅纳入11个病例对照研究，其次，我们仅选择了以英语发表的近30年的相关文章，具有一定局限性。最后，由于在Meta分析中，涉及的文献并没有阐明，SA的后续处理有无宫腔操作，使得我们无法区分宫腔操作是否是一项混杂因素。未来需要更进一步的研究以证实前次正常早期妊娠经过对再次妊娠的影响。