伊曲康唑在预防淋巴瘤患儿应用利妥昔单抗治疗期间继发感染中的作用

李慧，杨金英

1西北妇女儿童医院儿童血液肿瘤科，西安 710003

2西安市人民医院（西安市第四医院）新生儿科，西安 710004

淋巴瘤是常见的血液恶性肿瘤，约占全部肿瘤的4%[1]。临床治疗淋巴瘤常会反复使用利妥昔单抗、地塞米松等免疫抑制剂药物进行化疗，而反复使用该类具有细胞毒性功能的药物，会导致患者体内中性粒细胞数减少，免疫功能降低，从而易诱发感染[2-3]。治疗期间继发感染不仅会增加治疗难度，还会增加病死率，对患者生命造成严重威胁。因此，及时有效使用药物治疗淋巴瘤继发感染是治疗淋巴瘤的关键过程。伊曲康唑属于一种高效广谱抗真菌药物，对皮肤癣菌、念珠菌属等具有良好的抑制作用[4]。鉴于此，本研究通过回顾性分析淋巴瘤患儿的临床资料，探讨伊曲康唑在预防淋巴瘤患儿应用利妥昔单抗治疗期间继发感染中的作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年12月至2020年12月西北妇女儿童医院收治的淋巴瘤患儿的病历资料。纳入标准：①临床病历、手术、影像学资料完整；②符合淋巴瘤相关诊断标准[5]；③未经化疗、放疗等治疗。排除标准：①合并其他脏器恶性肿瘤；②意识、交流及免疫系统功能严重障碍；③存在先天性心脏疾病；④中途死亡。根据纳入、排除标准，共纳入114例淋巴瘤患儿，按治疗方法不同分为对照组55例与观察组59例。观察组中，男性38例，女性21例；年龄5～12岁，平均（7.36±1.14）岁。对照组中，男性32例，女性23例；年龄6～12岁，平均（8.14±2.01）岁。两组患儿性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患儿及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组患儿采用利妥昔单抗静脉滴注治疗，375 mg/m2，每周1次。观察组患儿于化疗前3天在利妥昔单抗静脉滴注治疗基础上，口服伊曲康唑治疗，每天0.2 g，每天1次。两组均连续治疗4周后评价疗效。

1.3 观察指标

1.3.1 治疗期间感染发生情况继发感染诊断标准[6]：①存在发热表现，且血或尿、大便、痰等标本真菌培养阳性，经抗感染治疗后，症状、体征消失；②存在发热表现，且血或尿、大便、痰等标本真菌培养阳性，经抗生素治疗后无改善，加用或改用抗感染药物治疗后，症状、体征消失；③发热伴明确真菌感染阳性体征。符合上述其中一项即可诊断为继发感染。

1.3.2 治疗前后炎性因子水平检测炎性因子指标，包括肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白细胞介素-12（interleukin-12，IL-12）。方法：抽取患者5 ml空腹静脉血，3000 r/min条件下离心，分离上层血清，采用酶联免疫吸附法检测上述因子水平。

1.3.3 不良反应比较两组患儿恶性呕吐、皮疹等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 感染率的比较

对照组患儿在利妥昔单抗治疗期间感染率为27.27%（15/55），高于观察组的5.08%（3/59），差异有统计学意义（χ2=10.539，P＜0.05）。

2.2 TNF- α、IL- 4、IL-12水平的比较

治疗前，两组患儿 TNF-α、IL-4、IL-12水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患儿TNF-α、IL-12水平均低于治疗前，IL-4水平均高于治疗前，且观察组患儿TNF-α、IL-12水平均低于对照组，IL-4水平高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

表1 治疗前后两组患儿TNF- α、IL- 4、IL-12水平的比较

2.3 不良反应发生情况的比较

对照组患儿不良反应总发生率为3.64%（2/55），与观察组患儿的6.78%（4/59）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表2）。在用药过程中及用药后给予护肝治疗，停药后不良反应均好转或消失。

表2 两组患儿不良反应发生情况[ n（%）]

3 讨论

淋巴瘤可发生于全身各个部位的淋巴结与淋巴组织，可发生于任何年龄段[7]。临床治疗淋巴瘤需长期使用具有免疫抑制效果的化疗药物，进而抑制肿瘤细胞生长。然而该类药物具有一定的细胞毒性，对正常细胞亦存在杀伤作用[8]。因此，长期使用化疗药物会减少机体中性粒细胞数量，导致患者免疫力下降，在治疗期间继发感染。患者在治疗期间继发感染，尤其是曲霉菌属感染，会加快疾病发展进程，提高病死率[9]。故如何预防淋巴瘤患者治疗期间继发感染是临床上面临的重大难题之一。

伊曲康唑属于三唑类抗真菌药，通过抑制真菌细胞膜的必需成分麦角固醇的生物合成，损伤真菌细胞膜的通透性，最终导致真菌死亡[10]。唐凯月等[11]发现，与两性霉素B注射液疗效相比，伊曲康唑治疗疗效更佳。此外伊曲康唑有口服制剂，可采取灵活的序贯疗法进行预防和治疗应用。本研究通过对比发现，在淋巴瘤患儿应用利妥昔单抗治疗期间，同时采用伊曲康唑治疗，可有效降低患儿治疗期间继发感染的概率，与上述报道相符。

相关报道发现，患者治疗期间继发感染与炎性因子水平的变化存在密切联系，尤其是TNF-α、IL-4、IL-12等为代表的炎性因子所介导的免疫失调与炎症反应[12]。有研究发现，继发感染的淋巴瘤患者TNF-α、IL-12水平明显增高，IL-4水平明显降低[13]。姚慧娟等[14]研究发现，采用伊曲康唑治疗肺癌患者化疗期间肺部真菌感染后，患者炎性因子水平均有所改善。本研究亦发现，与对照组相比，治疗后观察组患儿TNF-α、IL-4、IL-12水平改善更为显著。可见伊曲康唑作用机制不单是对淋巴瘤患儿治疗期间继发感染具有控制作用，更重要的是伊曲康唑还可能具有免疫调节作用。

长期、大量使用抗真菌药物会引发一系列不良反应，包括消化道反应、肝脏毒性、变态反应等[15]。严重者可能会对患者造成不可逆的损伤。故在追求治疗效果的同时，还需关注不良反应的发生是否会对患者健康造成影响。本研究结果发现，观察组患儿不良反应与对照组相比，无显著差异，表明伊曲康唑在预防淋巴瘤患儿应用利妥昔单抗治疗期间继发感染中耐受性良好，具有较高的安全性。

综上所述，伊曲康唑在预防淋巴瘤患儿应用利妥昔单抗治疗期间继发感染中具有良好的临床效果，可降低感染率，改善患儿炎性反应，且具有一定安全性。