新辅助化疗结束至手术的时间对乳腺癌患者生存期的影响

陈黎黎 任霞

新辅助化疗（Neoadjuvant chemotherapy，NAC）因其能降低肿瘤分期、增加不能手术患者的手术机会、提高保乳率等优势在乳腺癌患者中得到广泛应用［1］。既往研究中，NAC后至手术的时间（the time to surgery，TTS）对术后生存结局的影响尚无明确证据，针对这一问题的主要研究甚至显示截然不同的结果。OMARINI等［2］认为TTS＞28 d会影响生存率，SULEMAN等［3］认为TTS＜8周不会影响生存率。尽管欧洲肿瘤内科学会（european society for medical oncology，ESMO）目前指南［4］建议，手术应在新NAC结束后的2～6周内开始，但该指南明确指出，该建议是基于低质量的询证证据做出的。本文探讨新辅助化疗结束的TTS对乳腺癌患者术后生存时间的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2013年1月至2018年12月本院乳腺癌患者的临床资料。纳入标准：①经组织学证实为原发性Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌；②术前接受NAC治疗；③女性；④年龄≤75岁。排除标准：①病例资料不完整；②严重合并症、既往有其他恶性肿瘤或乳腺癌病史、有远处转移或对侧乳腺癌的患者。共纳入患者422例。根据TTS分为三组：A组：TTS＜21 d，119例；B组：TTS 21～28 d，152例；C组：TTS＞28 d，151例。本项目经本院伦理委员会批准。

1.2 方法 收集患者的病史和治疗方法。包括年龄、月经史、家族史、乳腺癌病理分期、组织学分级、腋窝累计情况、免疫组化检查结果、NAC后临床反应、化疗方案、手术类型、术后辅助放化疗等。从最初诊断至肿瘤复发或转移的时间间隔为无病生存期。总生存期定义为原发性乳腺癌最初诊断至因任何原因死亡的时间间隔。

1.3 统计学方法 采用SPSS 23.0统计软件。计数资料比较采用χ2检验或Fisher精确检验，等级资料采用秩和检验。采用Kaplan-Meier法估计生存时间并制作生存曲线，组间生存率比较采用Log rank检验。将单因素分析中P＜0.05的因素纳入Cox比例风险模型进行多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况 422例患者中位年龄49岁，中位随访时间42个月，中位TTS为26 d。临床和人口学特征见表1。

表1 三组患者一般特征比较［n（%）］

2.2 不同TTS组患者生存期分析 A组、B组和C组无病生存期中位数分别为：43个月、35.5个月和33个月。总生存期中位数分别为：46个月、41个月和39个月。三组患者3年总生存率分别为95.8%、96.7%和90.1%。三组间无病生存期和总生存期差异有统计学意义（P＜0.05）。A组与B组间无病生存期、总生存期差异无统计学意义（P＞0.05）。A组和C组无病生存期和总生存期 差异有统计学意义（P＜0.05），B组和C组无病生存期和总生存期差异也有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 无病生存期和总生存期的单因素和多因素分析 单因素分析显示，病理缓解情况、N分期、辅助化疗、TTS与无病生存期具有相关性；N分期、辅助化疗、TTS与总生存期具有相关性。在调整上述混杂因素后，TTS＞28是无病生存期［HR 2.33，95%CI 1.44～3.77，P=0.001］和总生存期［HR 2.78，95%CI 1.01～7.68，P=0.038］的独立影响因素。见表2。

表2 无病生存期和总生存期单因素和多因素分析

3 讨论

本资料结果显示，TTS＞28 d的总生存期和无病生存期与其他两组比较，差异有统计学意义。多变量分析也表明TTS＞28 d是影响生存结局的独立预后因素。这提示延长TTS对患者生存有不利影响，而TTS≤28 d可能会对患者产生较为有利的术后生存结局。

OMARINI等［2］研究419例乳腺癌患者，发现TTS是总生存和无病生存的独立预后因素。作者认为最好在新辅助化疗结束后的4周内进行手术。SANFORD等［5］对1011例乳腺癌患者进行随访，发现三组（TTS＜4周、4～6周和＞6周）患者的5年总生存时间虽然存在差异，但三组患者5年无复发生存和局部无复发生存期无差异。SULEMAN等［3］发现TTS对总生存期和无复发生存期无影响，但TTS＞8周时ER +/HER2 +患者的病理完全缓解率下降。尽管这些回顾性研究的结果具有启发性，但仍存在争议。需要大样本、多中心临床病例进行进一步分析。本资料结果显示，TTS＞28 d是影响生存结局的独立预后因素，与OMARINI等［2］结果相似。

在临床实践中，TTS延长是由多种因素决定的［6］。其中最常见的原因是短期化疗副作用（主要是血液毒性）恢复所需的时间。患者病情和合并症也可能增加TTS。TTS延长对术后生存时间的预后影响可以从NAC后身体-药物-肿瘤之间的系统性相互作用来解释。乳腺癌的生长遵循Gompertzian动力学模型：当癌细胞数量减少时，肿瘤的再生速度更快［7］。基于这一观点，NAC后对化疗不敏感的癌细胞可能处于低竞争生长优势，推迟手术可能会给这一部分肿瘤的快速生长提供时间，进而影响术后生存结局［8］。通过抑制细胞分裂、蛋白质合成、RNA或DNA的产生，大多数抗肿瘤药物在乳腺癌NAC中发挥其细胞毒性作用［9］。既往动物实验显示，使用细胞毒药物后28 d，伤口愈合受到影响。化疗后的免疫抑制是导致术后并发症的已知因素。有研究报道乳腺癌NAC后TTS与术后并发症的相关性发现，TTS延长的患者切口愈合不良、感染等并发症的发生率有明显增加趋势［10］。从患者角度，不必要的手术延误也可能增加其焦虑和心理疾病的发病率。患者可能认为这段时间是治疗策略上的空白［11］。因此，建议考虑缩短TTS，以最大限度提高手术的疗效。结合OMARINI等［2］和本资料结果，TTS≤28 d为进行手术较为理想的时间窗。