T细胞性淋巴母细胞淋巴瘤预后分析

倪丽红 何芳 何玮 胡慧仙

T细胞性淋巴母细胞淋巴瘤（T-cell lymphoblastic lymphoma，T-LBL）是起源于不成熟前体T淋巴细胞的高度侵袭性恶性肿瘤，好发于青少年和青壮年，该疾病发病率低，在非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkin lymphoma，NHL）中约占2%，但有着较高的复发率及病死率，临床表现为受累范围广，进展凶险，且＞90%病例以巨大纵隔占位或胸腺肿物、骨髓受累为首发表现［1］。本文回顾性分析T-LBL发病率及临床特点，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2015年1月至2019年6月本院20例T-LBL患者的临床资料，其中男14例，女6例；中位发病年龄17岁。20例患者均行淋巴结、纵隔肿物、乳腺肿物、骨髓活检等确诊，所有患者手术或活组织穿刺标本均经病理形态学检查和免疫组织化学检测。病理标本均经＞2名病理医师诊断，并经过病理复核或外院病理专家会诊。

1.2 治疗方法 诊断T-LBL后，给予全身静脉化疗，获得缓解并完成2～3次巩固化疗，其中10例患者接受造血干细胞移植，2例选择自体造血干细胞移植，8例选择异基因造血干细胞移植。同时，对于化疗后残存的局部包块，可接受放射疗法。中枢神经系统受累者按照中枢淋巴瘤进行规范鞘内化疗。

1.3 疗效评价 所有患者均接受CT、MRI或PET-CT检查用于治疗效果评估。流式细胞术是为骨髓受累患者进行，中枢淋巴瘤患者进行脑脊液常规、生化、流式综合评估疗效。采用2014年Lugano标准对淋巴瘤进行疗效评价，分为完全缓解（CR），部分缓解（PR），疾病稳定（SD），复发或进展疾病（PD）［2-4］。总体生存期（OS）定义为从确诊日至由于任何原因导致死亡或最后一次随访日。无进展生存期（PFS）定义为从确诊日至观察到疾病进展或者发生因任何原因死亡。

1.4 随访 采用查阅病历、住院或电话联系的方式对患者进行随访。随访时间截至2019年10月。中位随访时间17个月。对治疗期间患者评估通过每次化疗周期结束后进行系统检查。结束治疗的患者前2年回院重新评估1次/3个月，从第3年开始1次/6个月，第5年开始1次/年。检查项目：包括血细胞计数、血液生化检测（包括血清LDH水平）、免疫球蛋白系列、骨髓检查，全身CT扫描或PET-CT检查等。期间有任何与原发病相关的临床表现，随时回院复诊。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件。计量资料以（±s）表示，用t检验，计数资料以%表示，采用χ2检验。通过Kaplan-Meier方法绘制生存曲线，生存分析的比较采用Log-Rank检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况及临床表现 20例患者中，以全身多处淋巴结肿大为首发表现有12例，且全部就诊于血液科。另外8例患者首诊科室不一，其中2例表现为心包积液、多浆膜腔积液在心内科就诊，2例以乳腺占位、腋下淋巴结肿大首诊于乳腺外科，2例分别表现为髋关节占位、骨痛就诊于骨科，2例以纵隔占位分别就诊于呼吸科、心胸外科。结外病变中以骨髓受累者居多，有14例，多浆膜腔积液4例，中枢神经系统淋巴瘤2例。临床分期方面，所有患者均处于III～IV期，2例处于III期，而18例患者处于IV期。6例患者在初发时无骨髓浸润表现，接受CHOP样化疗方案，另外14例患者在初发时骨髓有浸润，接受以ALL样化疗方案，其中10例在疾病获得完全缓解后接受造血干细胞移植术，包含2例自体造血干细胞移植，6例亲缘半相合造血干细胞移植，2例非血缘造血干细胞移植。同时，4例患者在化疗结束获得部分缓解，并进行局灶放射治疗，照射部位分别为：局部淋巴结、髋骨、脾脏，见表1。

表1 20例T-LBL患者基本临床特点

2.2 疗效及生存分析 8例患者获得CR，2例获得PR。其中，移植组获得CR 6例，余4例中：亲缘半相合造血干细胞移植后早期复发1例，再次诱导化疗后并发感染性休克而死亡。另3例患者在获得CR1后复发，转变为急性淋巴细胞白血病，最终因高白细胞淤积症、感染性休克、多器官功能衰竭死亡。中位随访17个月，总体患者中位PFS为20个月（95%CI 0～40.505），中位OS为21个月（95%CI 0～47.151）。见图1、2。比较化疗组和移植组生存情况，化疗组中位PFS为11个月（95%CI 0～24.664），移植组中位PFS尚未达到（P=0.058）。两组间2年预估OS分别为13.9 %VS.53.3%（P=0.022），见图3、图4。

图1 所有患者PFS曲线

图2 所有患者OS曲线

图3 两组间PFS生存比较

图4 两组间OS生存比较

2.3 影响T-LBL预后分析 单因素分析显示，Ki-67、LDH水平、是否存在中枢神经系统受累以及是否接受干细胞移植对患者预后有明显影响（P＜0.05），Ki-67≥50%、血清高LDH水平、CNS侵犯以及未接受干细胞移植的OS显著下降（P＜0.05）。见表2。

表2 不同因素对预后影响的单因素分析

3 讨论

T细胞性淋巴母细胞淋巴瘤是一种复发率高、预后差、病死率高的T淋巴细胞恶性肿瘤。

多见于儿童及青少年，以男性多发，临床上常以纵隔肿物、中枢神经系统浸润及骨髓受累等为首发表现。目前其病因及发病机制仍不完全明确，根据目前研究发现，各种理化、遗传等因素导致DNA损伤而出现体细胞突变是T-LBL发病的重要因素及肿瘤细胞的特异性标记。有文献报道，某些分子生物学改变（如NOTCH1、FBXW7、RAS、PTEN等）是T-LBL的独立危险因素［5］。对于T-LBL相关的预后因素尚无明确共识，且仍缺乏标准治疗方案。但随着近年来各项研究的深入，对其治疗选择有较大的进展。

本组患者临床特点，以男性多见，中青年患者为主，高Ki-67比值等，与THOMAS等报道的临床特点相符合［6］。但纵隔包块、骨髓受累、III/IV期患者的比例约为30%、70%、100%，有别于浙江大学附属第一医院报道的52.5%、50.8%、84.7%［7］，这可能与样本量少，就诊时间更晚，部分患者因其他症状首诊于血液科以外的科室而导致延误诊等因素有关。目前临床上对于T-LBL患者接受单纯传统化疗或联合移植，尚无统一定论。LEPRETRE等［5］对18～59岁初诊的T-LBL患者使用儿童急性淋巴细胞白血病的化疗方案，在治疗过程中注重5药联合的诱导化疗、巩固化疗、后续2年维持治疗、以及中枢神经系统白血病预防及治疗，3年EFS 63.3%，DFS 72.4%，OS 69.2%。表明在成人LBL的治疗过程中使用强化的儿童急淋治疗方案也是一种较好的选择。HU等［7］报道，接受以Hyper CVAD化疗方案为主的成人患者3年OS 17.5%，PFS 27.8%，而同期部分患者在Hyper CVAD化疗获得缓解后接受异基因造血干细胞移植，其3年OS和PFS均得到显著改善，分别为72.8%和65.1%（P=0.007）。LIU等［8］报道的多中心研究发现序贯自体干细胞在改善T-LBL患者预后方面具有突出的疗效，该研究纳入181例初发成人T-LBL患者，89例接受单纯化疗，46例接受单次自体干细胞移植，46例接受序贯自体干细胞移植，中位随访37个月，三组3年OS分别为57.1%，58.3%，76.3%。3年PFS分别为45.1%，46.9%，73.5%。序贯移植组3年复发率显著低于化疗组和单次移植组，分别为26.5%，53.1%，54.8%。本组20例L-LBL患者中10例接受全身化疗，10例在化疗后衔接造血干细胞移植，最终8例达到CR，2例获得PR，而其中移植组有6例获得CR。且化疗组和移植组2年预估OS分别为13.9%，53.3%，表明接受造血干细胞移植者总体生存率优于单纯化疗组。现阶段有较多新型药物，如：NOTCH1抑制剂、抗CD30单克隆抗体［9］，虽取得一定临床疗效，但仍存在诸多问题及挑战。

对于T-LBL预后的相关因素分析，目前尚无统一的评分标准。既往文献报道T-LBL的不良预后因素有发病年龄＞30岁、高LDH水平、存在骨髓浸润、早期合并中枢神经系统受累、胸膜受累所致胸腔积液、疾病分期为IV期、合并B症状、化疗后未获得治疗反应等［10-11］。Ki-67核蛋白是反映肿瘤增殖活跃程度的标记物之一，而LDH水平与肿瘤负荷呈正相关，单因素分析显示，Ki-67≥50%及高LDH水平会显著降低T-LBL患者的总体生存，国内也有文献支持高Ki-67指数，尤其是≥75%、高血清LDH水平与T-LBL的不良预后有关［7］。本资料中显示，IPI评分、诱导化疗方式及首发部位是否为结外病变等对患者的预后无明显影响，这可能与病例数少、随访时间较短对研究结果产生一定的影响。然而，由于T-LBL发病率低，单中心研究存在一定的局限性，今后需要多中心、前瞻性研究来证明。

总之，造血干细胞移植作为T-LBL患者获得缓解后的强化巩固治疗，在减少复发率和改善总体生存率方面具有突出作用。对于存在高危预后不良因素者，今后在治疗过程中也应建议有移植适应证的患者尽早做好移植前准备。