白藜芦醇对胸腹部肿瘤防治的研究进展*

王孟瑶 刘思尧 高连超 王琪

齐齐哈尔医学院医学技术学院，黑龙江 齐齐哈尔 161006

白藜芦醇(resveratrol，Res)是一种天然多酚类化合物，化学名3，5，4′－三羟基二苯基乙烯，有顺式和反式两种类型。Res早期是从毛叶藜芦的根部分离出的，属于非黄酮类多酚化合物，是植物在对抗外界不良环境时产生的植物抗毒素，广泛存在于植物中，且具有多种药理作用。其抗肿瘤活性备受关注，许多研究表明，白藜芦醇能通过调控细胞周期、抑制细胞色素酶、抑制环氧合酶(COX)－2、诱导细胞凋亡、调控细胞因子NF－κB、抑制肿瘤细胞血管生成等，对癌症治疗起到有效作用[1]。胸腹部肿瘤包括很多，常见的胸腹部恶性肿瘤有肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌。在临床治疗恶性肿瘤疾病中，抛除常规的手术治疗，放疗和化疗已然成为恶性肿瘤疾病治疗中的常见手段。例如，在临床针对治疗局部肺癌疾病中常用的手段就是放疗，但是，放疗手段对患者机体存在着不同程度副作用，还会对患者的正常细胞和组织造成不同程度的伤害，甚至可能出现并发症，其中最严重的并发症就是放射性肺炎[2－3]。因此，寻找有效且无副作用的抗癌药物十分重要，许多研究人员探究了白藜芦醇对胸腹部肿瘤的影响及防治作用，本文就此作一综述，以期对癌症的研究提供新思路。

1 白藜芦醇与胸腹部主要肿瘤

1.1 白藜芦醇与肝癌 肝癌是在我国发生率较高并且危害性极大的位于腹部的恶性肿瘤之一，常多见于病毒性肝炎的患者。肝癌的两个常见分类，其一为原发性肝癌，即为恶性肿瘤，其二是继发性肝癌，即为肉瘤相比前者并不常见。据当前研究证明，白藜芦醇具用抗肿瘤的药理作用是通过对肿瘤细胞生长周期、肿瘤细胞的迁移和侵袭过程、肿瘤血管生成等进行抑制[4]。

目前研究表明白藜芦醇对肝癌的治疗机制主要有通过miR信号轴即miR－324－5p，调控肝癌细胞的增殖和凋亡。且可以对多种肿瘤细胞产生抑制作用。田国燕等[5]通过体外细胞实验检测白藜芦醇对miR－324－5p表达的调控以及细胞增殖和凋亡的情况并对miR－324－5p的作用靶点进行验证，结果提示白藜芦醇在肝细胞癌细胞中上调了miR－324－5p的表达，还进一步发现白藜芦醇通过miR信号轴抑制了癌基因FUBP1的表达，表明白藜芦醇可以通过对miR－324－5p/FUBPI轴从而对肝细胞癌的生长进程产生抑制作用。

白藜芦醇可以间接的对基因进行调控。肝癌的产生与转移是其发生的基本过程，而这一过程与其所处的肿瘤微环境息息相关，二者之间的关系既相互依存又彼此拮抗。经研究发现细胞分泌中有一类重要的结构—外泌体，外泌体可以间接的通过细胞分泌的方式影响肿瘤微环境。有相关研究证实，外泌体是细胞分泌、细胞与细胞之间交流沟通以及细胞间信息传递的重要结构且对肝星状细胞的功能起调节作用[6]。苗向霞等[7]研究发现白藜芦醇可以抑制肝癌Hep G2外泌体的脂肪合成，主要通过对脂肪合成酶的调控抑制OGT或激活OGA，继而降低O－乙酰葡糖胺糖基化蛋白(O－Glc-NAc)的糖基化水平，从而达到对脂肪合成的抑制作用。赵宇等[8]研究白藜芦醇对肝癌HepG2外泌体增殖以及细胞自噬作用，其研究认为的机制可能与抑制肝癌细胞内PI3K/Akt/m TOR信号通路具有相关性。周柯均等[9]对白藜芦醇对于肝细胞癌的作用机制和对其增殖的影响靶点进行进一步研究，其发现白藜芦醇浓度越高能降低HepG2细胞内PI3Kp85的表达，二者之间呈剂量依赖关系，白藜芦醇可以使Hep G2细胞内p－Akt表达明显降低对t－Akt表达水平则无明显变化。

1.2 白藜芦醇与肺癌 肺癌是对于人体的健康和生命危险率最高的恶性肿瘤之一。目前肺癌的发病率和死亡率依旧位于前列且发生趋势仍旧呈增长型，在我国近年来发病率高居首位。肺癌的一些发病原因在当前研究中已被了解，但因其他基因遗传因素造成的肺癌现在还处于发现展望阶段。白藜芦醇与其他药物联合应用，如顺铂、亚硒酸钠等对于肺癌细胞的生长影响受到医学界的广泛关注。

白藜芦醇自身可以对人肺腺癌有一定的治疗作用。孙桂丽等[10]研究发现白藜芦醇对限速酶SPHK1有作用效应，可以通过降低SPHK1的表达水平从而抑制细胞的增殖，实验结果提示白藜芦醇在各种不同浓度条件的情况下均可以抑制A549细胞的增殖且浓度与作用效果呈增长趋势，表明白藜芦醇能将SPHK1限速酶的表达水平下调从而对人肺腺癌A549细胞的生长产生抑制作用。隋萍等[11]则探讨白藜芦醇对于小鼠Lewis肺癌细胞生长的另一作用机制，实验情况表明白藜芦醇(Res)组相较于模型组和环磷酰胺组在皮毛状态与饮食情况上均有好转，将Res组与其他两组SI值、IL－2、IL－4的水平进行比较，Res对于小鼠Lewis肺癌细胞的作用机制可能是通过对小鼠体内紊乱的免疫功能进行纠正，并对小鼠体内细胞因子起到调节作用从而使Th1/Th2的表达水平达到稳定状态。

1.3 白藜芦醇与胃癌 在常见的消化系统恶性肿瘤中，胃癌必然占有一席之地。在全球范围内的发病率和死亡率的统计中，胃癌高居不下，在我国也并不例外。目前对于胃癌的临床治疗上，绝大多数采用的为手术切除但是疗效差且预后不好，白藜芦醇作为一种新型的肿瘤治疗药物而得到学者的探讨。据研究结果表明，Res能够对胃癌细胞系中的MGC－803、BGC－823和AGS细胞的生长起抑制作用，并且可以通过对BGC－823和AGS细胞的凋亡起促进作用从而使细胞周期在G1期被阻滞[12]。曹均等[13]首先确定了白藜芦醇对于SGC7901细胞的安全浓度范围即对其无明显细胞毒性，然后用Res和IL－6诱导的SGC7901细胞相互作用观察其细胞活性和侵袭力，结果显示当白藜芦醇浓度为20μmol/L时可以降低被IL－6诱导的SGC7901细胞的侵袭能力，其作用机制可能为白藜芦醇对于ERK通路的激活起抑制作用，从而抑制IL－6诱导的胃癌细胞的转移和侵袭作用。孙海斌等[14]研究胰岛素样生长因子结合蛋白－3(IGFBP－3)的高表达是否对于白藜芦醇胃癌细胞的增殖起抑制作用，实验将Res处理组和siRNA处理组结果进行比较，siRNA组对IGFBP－3沉默，实验结果显示两组间比较差异有统计学意义(p＜0.05)，表明Res可能通过上调IGFBP－3的表达起到抑制胃癌细胞BGC23的增殖。还有相关研究显示，白藜芦醇对于抑制胃癌细胞的侵袭和转移，可能通过对胃癌细胞SGC7901上皮间质的抑制，其可能作用机制为影响HIF－1α蛋白的表达从而抑制胃癌细胞上皮间质的转化[15]。另有一些学者研究显示，白藜芦醇对胃癌的治疗作用还可表现在胃癌细胞SGC7901的自噬，Res可以提高胃癌细胞SGC7901的自噬水平且并非是自噬的降解功能被削弱[16]。

2 白藜芦醇与胸腹部其他肿瘤

三阴性乳腺癌占乳腺癌的15%～20%，其侵袭性较强，易早期复发转移，预后效果较差，因此蒋梦婕等[17]利用“疾病－基因－目标药物”的网络分析方法结合生物信息学手段探究了白藜芦醇抗三阴性乳腺癌的作用靶点及作用机制，筛选出了十个最有可能的核心基因(如JAK2、AKT1、PI3KCA、PIK3R1等)，最终结果表明，Res通过作用于多个靶点和通路来调控过度活化的PI3K－Akt信号通路，提示Res可作为PI3K/Akt抑制剂发挥抗乳腺癌的作用。其中的主要靶点基本为PI3K催化亚基(PIK3CA)、PI3K调节亚基(PIK3R1)、PI3K效应子(AKT1)。另外，张济周等[18]运用细胞转染的方法上调内源性的白细胞介素6(IL－6)，研究白藜芦醇苷在IL－6诱导的乳腺癌细胞转移潜能中的作用，研究表明，白藜芦醇苷可以抑制Akt信号通路的激活阻碍乳腺癌细胞的转移侵袭。Res还可与顺铂联合用药发挥协同作用，经上皮－间质转化(EMT)途径增强其抑制乳腺癌癌细胞的侵扰和迁移[19]。

3 展 望

白藜芦醇是一种具有较好发展前景的天然防癌、抗癌药物，但目前对白藜芦醇的研究还存在很多不足之处，现阶段我们仍要探究其抗肿瘤机制。我认为在以下几个方面着手研究将会更有益于我们深入了解白藜芦醇:①对于天然抗肿瘤药物白藜芦醇的化学结构进行修饰和基团取代，改善其药理作用或提高生物活性利用度，可以发挥出白藜芦醇最大的药理潜力。②明确白藜芦醇的具体作用靶点，通过定量分析的方法确定其主要作用位点，可以减少药物对于其他组织结构的药理伤害作用降低不良反应。③将白藜芦醇联合其他的药理作用相似的天然抗肿瘤药物共同用药，可以产生更强大的抗肿瘤效果，但还需要解决天然药物的毒性以及由于联合用药产生的其他副反应。现在对白藜芦醇抗肿瘤的各种研究均是以一种或者几种机制为重点，尚未形成一个相对较完善的抗肿瘤机制网络。希望在未来的研究中，能够将白藜芦醇的各种抗肿瘤机制系统相互联系，进而形成一个相对全面、详细的机制网络结构。相信随着更深层次的临床研究，白藜芦醇能够成为防治肿瘤的新选择，这也对人类生命健康有着深远的影响和意义。