中药联合利拉鲁肽注射液治疗2型糖尿病的临床应用进展

杨文芬，王春胜

（天津市滨海新区汉沽中医医院，天津 300480）

糖尿病是以高血糖为关键特征的代谢性疾病，其发病原因表现为胰岛素分泌作用缺乏和胰岛素抵抗［1］。该病是当前危害世界居民健康最重要的非传染性疾病之一，世界糖尿病协会的研究数据表明［2］，截止2019年20～64岁的工作人群中，有超过3.5亿的糖尿病患者，我国患者数量高达1.1亿，是全球糖尿病患者数量最大的国家。利拉鲁肽是一种人胰高糖素样肽-1类似物，已广泛应用于临床，而中药治疗糖尿病有独特的优势。本文就中药联合利拉鲁肽注射液治疗2型糖尿病的临床应用情况做一综述，为临床提供参考。

1 糖尿病的中西医理论阐述

1.1 糖尿病的中医理论 该病在我国古代医学中属于“消渴病”，其概念最先由《内经》提出，《内经》中关于该病的描写就有十四篇之多，依次介绍了“消渴病”的命名、病因、病机、症状、治则、预后等。以“三多一少”为主要表现，以阴虚为本，燥热为标主论，采用上、中、下三消辨证。另外，在《素问·奇病论》中记载：“此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴”，而如今，随着生活水平的提高，糖尿病多伴有肥胖。在此基础上，仝小林院士提出“糖络病”的概念，将现代糖尿病定义为由血糖水平增高等因素引起的络脉损伤，包括血糖水平升高和络脉损伤。其中血糖水平升高是糖尿病之因，强调了在糖尿病的治疗中控制血糖为重点。糖络病分为脾瘅（肥胖型）和消瘅（消瘦型）两大类型，绝大多数的2型糖尿病表现为脾瘅，此型多以过食肥甘、久坐少动为始动因素，以中满内热为主要病机；少数表现为消瘅，多以脏腑柔弱、情志怫郁或卫分郁热为始动因素，以气分热盛为主要病机。“糖络病”的定义涵盖了现代糖尿病发展的全程，更具临床价值，“糖络”的“络”有脉络的意思，脉络是气血运行的主要通路，可行血气而营阴阳，濡筋骨而利关节。《黄帝内经》前尚未出现对“脉”“络”的定义，直到《灵枢·脉度》出现才正式提出“经脉为里，支而横者为络，络之别者为孙”，并将“脉”与“络”加以区别。可见脉者，气血运行通路之主干也；络者，气血运行通路之旁支也，两者类似于现代医学中的大血管及微血管。因此，防治糖络病除控制血糖外，应早干预、全程干预络损、脉损。

1.2 糖尿病的发病机制

1.2.1 氧化应激与糖尿病 有研究结果表明，氧化应激（OS）是引起2型糖尿病的关键因素之一［3］。OS指的是因为各种因素导致人体氧化体系与抗氧化系统失去平衡，进而使机体产生组织、细胞的损伤［4］。血糖升高是导致OS的关键因素，通过线粒体电子传递链［5］、葡萄糖自氧化和多元醇通路等［6］提高人体的活性氧簇（ROS）与活性氮自由基（RNS）含量，而线粒体电子传递链是产生ROS的主要途径。活性氧簇能够直接对β细胞造成损伤，尤其可破坏β细胞的线粒体结构，导致β细胞凋亡［7-8］；同时还可以借助作用胰岛素信号转导通路，间接阻碍β细胞功能发挥，导致胰岛素分泌下降［9-10］。因此OS能够引发β细胞功能受损并诱导胰岛素抵抗，干扰胰岛素信号传递，进而引起糖尿病，病情严重者甚至会出现糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变及糖尿病冠心脏病等并发症［11-14］。

1.2.2 胰高糖素样肽-1和胰高糖素样肽-1受体激动剂与糖尿病 近年来，胰高糖素样肽-1（GLP-1）和胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）治疗2型糖尿病（T2DM）成为热点［15］。胰高糖素样肽-1属于内源性肠促胰素，产生于肠道L细胞。胰高糖素样肽-1能够抑制β细胞凋亡基因的表达，促进β细胞的增殖、分化，经葡萄糖依赖的方式增加胰岛素的分泌［16］。胰高糖素样肽-1主要应用于胰岛α细胞以调节胰高血糖素的生成，同时α细胞能够加快胰高糖素样肽-1的生成［17］。另外，胰高糖素样肽-1还可延缓食物消化，抑制患者食欲进而使其体重下降，还可控制血压，调节血脂以及维持正常的心血管功能等，并且降低低血糖的发生率［18］。机体内的二肽基肽酶（DPP-4）分解天然胰高糖素样肽-1，使其失活。为了充分发挥胰高糖素样肽-1的作用，许多GLP-1RAs问世，不仅能显著减低2型糖尿病患者的血糖，还能够消除多种心血管危险因素，一些GLP-1RA还起到保护心血管的作用［19］。其氨基酸序列与内源性胰高糖素样肽-1类似，作用时间加长［20］。利拉鲁肽注射液的氨基酸序列与胰高糖素样肽-1的相似性达到97%，且26位赖氨酸连接了1个16碳脂肪酸，不仅提高该药抵抗抑制二肽基肽酶的分解作用，还能发挥缓释作用，使半衰期延长到10～14 h，1次/d经皮下注射［21］。

2 中药联合利拉鲁肽治疗糖尿病

2.1 中药复方联合利拉鲁肽治疗糖尿病

2.1.1 肝胃郁热证 利拉鲁肽、甘精胰岛素治疗2型糖尿病合并肥胖患者是临床常用治疗方法，但患者长期服用，易引发低血糖、恶心、呕吐、胸胁苦满、郁闷烦躁等不良反应，从而表现出少阳、阳明合病症状，某些方剂具有和解少阳，内泄热结之功，如大柴胡汤，临床多用于治疗少阳阳明合病，邹亚兰等［22］研究结果表明，大柴胡汤联合利拉鲁肽可显著改善肥胖型2型糖尿病患者血糖水平、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C），且效果明显优于对照组。张卫欢等［23］分析大柴胡汤加减与利拉鲁肽注射液联合使用可显著改善肥胖T2DM患者体内低度炎症反应和糖代谢紊乱，减轻体质量，并能改善胰岛素抵抗和β细胞功能，总有效率88.4%，高于单纯使用利拉鲁肽注射液对照组的69.8%。李书文［24］研究显示大柴胡汤加味联合利拉鲁肽可有效改善肥胖2型糖尿病患者的低炎症反应，减少胰岛素抵抗，提高β-细胞功能，有利于糖尿病患者血糖控制，且各项指标优于对照组。结果表明，利拉鲁肽联合大柴胡汤治疗肝胃郁热型肥胖2型糖尿病患者疗效显著，有效控制血糖及血脂水平，减少患者痛苦。

2.1.2 脾虚湿阻证 肥胖2型糖尿病以脾虚湿阻证为主要临床证型，治以健脾利湿法。张会君［25］研究健脾利湿方（丹参20 g，石菖蒲20 g，茯苓15 g，佩兰15 g，赤小豆15 g，白豆蔻15 g，法半夏12 g，黄芩10 g，黄连10 g，枳壳10 g，郁金10 g，陈皮6 g，竹茹10 g）联合利拉鲁肽治疗肥胖T2DM患者，可改善炎症反应，抑制氧化应激，降低BMI，控制血糖水平，且效果优于单用利拉鲁肽组。张俊玲等［26］总结自拟消食助运方（陈皮12 g，法半夏12 g，茯苓20 g，炒白术20 g，枳壳18 g，泽兰20 g，炒莱菔子10 g，焦三仙各10 g）联合利拉鲁肽注射液在改善2型糖尿病合并肥胖患者的腰围、体质量、血糖、血脂等方面明显优于对照组，并且可减少患者长期应用利拉鲁肽出现的胃肠道副作用，提高患者的依从性。刘雪梅等［27］研究荷氏散联合利拉鲁肽不仅能显著降低肥胖2型糖尿病患者的血糖、血脂及糖化血红蛋白水平，还能够降低体质量与中医症候积分，减轻胰岛素抵抗，且联合用药优于单独用药。结果表明，利拉鲁肽联合健脾利湿法汤剂治疗脾虚湿阻证为主的肥胖2型糖尿病是正确、有效的干预措施，值得临床推广。

2.1.3 痰湿热结证 中医认为，部分“消渴病”是由于无形之热毒导致瘀血、痰浊，故治疗原则为通利三焦、化痰活血、清热解毒。艾力亚斯·阿不拉等［28］研究三黄汤联合利拉鲁肽注射液可有效调整老年T2DM合并肥胖患者的糖脂代谢，表明此法可改善机体氧化应激反应和炎症反应，安全性高，与单用利拉鲁肽组相比效果更佳。周笑漪［29］探讨葛根芩连汤联合利拉鲁肽注射液可明显降低肥胖T2DM湿热困脾证的体重、体重指数，改善肝功能作用与利拉鲁肽相当，对于血糖、血脂、胰岛素抵抗和中医证候评分的改善优于单用利拉鲁肽，而且联合用药组不良反应显著低于对照组，使患者依从性更佳。武改［30］研究加味黄连解毒汤联合利拉鲁肽对初发2型糖尿病肥胖患者治疗安全有效，可以显著降低患者体重，改善糖脂代谢及胰岛功能，且明显优于单用利拉鲁肽组。巫海龙［31］分析加味黄连解毒汤与利拉鲁肽联合使用可以减轻初始T2DM患者体重，降低血糖、血脂水平，改善胰岛功能，减轻炎症反应，同样优于单用利拉鲁肽组。

2.1.4 阴虚燥热证T2DM患者阴虚为本，燥热为标，多表现出阴虚阳盛、虚火内炽的症状，黄芪消渴汤（黄芪20 g、党参15 g、炒苍术15 g、玄参12 g、天花粉10 g、黄连12 g、女贞子10 g、玉米须8 g、石斛9 g、益母草12 g、丹参15 g、荔枝核8 g）临床上具有扶正固本、益气养阴生津、清热润燥等功效，鱼天英等［32］研究表明，黄芪消渴汤与利拉鲁肽联合使用能显著改善口服多种降糖药治疗后糖化血红蛋白仍不达标的2型糖尿病患者症状，在胰岛β细胞功能和血脂血糖紊乱和安全性方面明显优于单用利拉鲁肽组，其机制可能与调节血清脂肪细胞因子水平有关。李填新等［33］再次研究黄芪消渴饮表明，其联合利拉鲁肽能够有效改善口服降糖药物血糖控制不良的T2DM患者血清瘦素和内脂素的水平，且有效率（87.5%）优于单纯利拉鲁肽组（67.5%）。表明该联合用药方法在改善口服多种降糖药物疗效不佳方面效果显著，安全可靠，值得推广。

2.2 中成药联合利拉鲁肽治疗糖尿病 中成药作为最便捷的中药组分药被广泛应用于临床各科室，具有性质稳定、疗效确切、毒副作用相对较小，服用、携带、贮藏保管方便等特点，在降糖过程中经过临床医家不断总结，形成了参芪降糖颗粒、降糖宁、津力达颗粒、清热祛浊胶囊等不同配伍的中成药，具有改善气血、补脾益肾等功效。

参芪降糖颗粒和利拉鲁肽均可以改善2型糖尿病患者的血糖、内脂素水平、胰岛功能和中医证候积分，蒙绪标等［34］研究表明，参芪降糖颗粒联合利拉鲁肽有更好的降糖和调节胰岛能力，能改善二甲双胍治疗失效的2型糖尿病患者症状。宋长虹［35］研究参芪降糖颗粒与利拉鲁肽联合使用可显著降低2型糖尿病合并肥胖患者的体质量、体重指数、糖化血红蛋白、急性时相血清淀粉样蛋白A的水平，效果优于单用利拉鲁肽组。此外，糖尿病是一种慢性疾病，口服给药的参芪降糖颗粒患者依顺性更好，适合长期使用。

降糖宁胶囊具有益气、养阴、生津的功效，临床多用于治疗“消渴症”燥热偏盛，阴津亏损的糖尿病患者。侯剑等［36］研究降糖宁胶囊与利拉鲁肽联合治疗可有效控制T2DM患者的高血糖，缓解血脂代谢紊乱，提高胰岛β细胞功能，增强胰岛素敏感性，保护血管内皮功能，有效率较单独使用利拉鲁肽提高13.9%。杨洪洪等［37］的临床研究结果也表明联合用药有利于降低血糖，提升治疗效果，用药较为安全。

津力达颗粒具有清热利湿、益气养阴、健脾运津的功效，可改善机体糖耐量、调节脂质代谢紊乱、升高胰岛素敏感指数等作用［38］。傅艳芬等［39］研究表明，利拉鲁肽与二甲双胍治疗2型糖尿病的基础上加用津力达颗粒，降糖效果更佳，总有效率提高17.77%，此外还可显著改善患者血管内皮功能。张素贞等［40］研究津力达颗粒与利拉鲁肽注射液联合使用可改善T2DM患者氧化应激状态，降低机体炎症反应，总有效率提高13.34%。此法具有较好的临床疗效，显著提高总有效率，且安全性较好。

清热祛浊胶囊为沧州中西医结合医院院内制剂，主要由黄连、知母、枳实、泽泻、茯苓、大黄、桑白皮等组成，共奏清热利湿健脾、泻浊祛瘀的功效。刘爱茹等［41-43］先后研究清热祛浊胶囊与利拉鲁肽联合使用对初诊肥胖2型糖尿病患者具有更好的降糖、降脂及改善胰岛素分泌作用，并呈现出保护血管内皮功能的作用，临床疗效较对照组提高了16.7%。张军等［44］发现清热祛浊胶囊与利拉鲁肽联合使用能有效保护T2DM患者血管内皮细胞，改善胰岛β细胞功能，调节血糖水平与体重，临床疗效较对照组提高了19.15%。结果表明，此法可用于治疗2型糖尿病患者，不仅能降低血糖，还有较好的保护血管内皮、降脂效果，联合用药显著提高总有效率

六味地黄丸化裁于张仲景《金匮要略》所著的八味肾气丸，具有滋阴补肾的功能，可用于肾阴亏损的2型糖尿病患者的治疗，同时相关研究表明，六味地黄丸可维持胰腺组织形态，抑制胰岛β细胞凋亡，改善胰岛素抵抗和机体糖耐量，改善肾血流量，减少肾小球渗出，防止肾小管变性，减少尿蛋白［45］。刘霞等［46］研究六味地黄丸与利拉鲁肽联合使用可明显改善2型糖尿病患者胰岛素抵抗和提高胰岛素敏感性，纠正血脂异常和减轻机体炎症反应，从而有效控制血糖，提高患者生活质量，且联合用药将总有效率提高16.67%。

2.3 外治法联合利拉鲁肽治疗糖尿病 穴位贴敷疗法最早见于《五十二病方》，是结合穴位和药物作用创建和发展起来的一种治疗方法，药物经皮吸收，直达病所［47］，取中药芒硝、枳实、厚朴、荷叶、山楂研粉，姜汁调配，取双侧天枢穴、中脘穴、外陵穴贴敷，王文娟等［48］研究穴位贴敷联合利拉鲁肽，能减小2型糖尿病患者腰围，降低血糖，控制体重，该方法安全有效，且不良反应少。

2.4 其他

还有很多中药复方及中成药联合利拉鲁肽可有效改善2型糖尿病合并症，中药复方如：化浊解毒中药［49］、健脾化浊方［50］联合利拉鲁肽可改善2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者的临床症状，调节血糖和血脂水平，并有助于保护肝脏功能；三环清幽汤［51］联合利拉鲁肽对2型糖尿病合并高脂血症疗效确切。中成药如百令胶囊［52］、黄葵胶囊［53］、金水宝胶囊［54］、肾炎康复片［55］、芪明颗粒［56］、津力达颗粒［57］联合利拉鲁肽均对糖尿病肾病疗效确切；芪参益气滴丸［58］联合利拉鲁肽对老年2型糖尿病合并冠心病的临床疗效较好；复明片［59］与利拉鲁肽联合使用可提高糖尿病视网膜病变患者的视力水平。

综上所述，中药联合利拉鲁肽治疗2型糖尿病效果显著，中药治疗方法多采用中药复方汤剂及中成药为主，也有外治法的联合治疗，具有方法多样、化裁灵活、随证施治的特点。中药复方汤剂在辨证论治的基础上对各种证型表现的2型糖尿病患者疗效显著，中成药作为临床最常用最便捷的中药用药方式同样呈现出治疗优势，外治法安全性好，但需要更多临床研究予以支持。目前中药联合利拉鲁肽大多应用于肥胖型2型糖尿病的治疗，基础研究较简单，其作用机制有待进一步研究。