冠状动脉弥漫性病变的介入治疗进展

杨新越，潘亮，郑悠阳，林立，邱春光

冠状动脉（冠脉）弥漫性病变约占经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的20%。随着人口老龄化和心血管危险因素的增加，冠脉弥漫性病变比例逐渐增加[1,2]，由于病变血管常伴发成角、钙化、扭曲及较重的粥样斑块负荷，冠脉弥漫性病变是PCI的治疗难点。单纯球囊扩张是最早尝试应用于弥漫性病变，因弥漫性长病变的斑块多不规则、弥漫性，球囊扩张时易出现受力不均，导致夹层的产生和弹性回缩，不宜应用单纯球囊扩张。金属裸支架（BMS）应用于弥漫性病变的治疗，一定程度上弥补了单纯球囊扩张的不足，但手术成功率低、近远期效果差，再狭窄率达50%以上。药物洗脱支架（DES）因优越的抑制细胞过度增生和抗血管负性重构等特性，与BMS相比可明显降低弥漫性病变PCI术后的再狭窄率。本文就冠脉弥漫性病变的PCI现状作一综述。

1 DES在弥漫性病变中的应用

1.1 DES类型的选择新一代DES在技术上的进步包括具有更好生物相容性（永久性或可生物降解）的聚合物，西罗莫司类似物，以及由不锈钢，钴铬或铂铬构成的更薄的支架（厚度50~100 mm）骨架。新一代DES与早期DES和BMS相比具有更好的效果和安全性。尽管与BMS相比，新一代DES在中长期随访中具有相似的死亡或心肌梗塞（MI）风险，但亚急性和晚期支架血栓形成的风险明显更低[3]。且晚期支架血栓形成的风险至少与BMS相当，但低于早期DES[4-6]。因此，对常规使用来说，新一代DES优于BMS。

LONG-DES Ⅲ试验[7]表明，在长弥漫性病变的应用上，依维莫司洗脱支架（EES）和西罗莫司洗脱支架（SES）的临床结局发生率无统计学差异，但SES显著降低了病变段内的晚期管腔丢失，同时在近端边缘上具有更好的疗效。结合以前的LONG-DES试验系列的概念，随后开展的随机、多中心、前瞻性LONG-DES Ⅳ试验[8]，比较了佐他莫司洗脱支架（ZES）和SES在500例长弥漫病变（≥25 mm）患者中的预后。在9个月的血管造影随访中，ZES在病变段内晚期管腔丢失方面不劣于SES[（0.14±0.38）mm vs.（0.12±0.43）mm，非劣效性P=0.03，优效性P=0.68]。此外，支架内晚期管腔丢失[（0.26±0.36）mm vs.（0.24±0.42）mm，P=0.78]、节段内再狭窄率（5.2% vs. 7.2%，P=0.44）和支架内再狭窄率（4.0% vs. 6.0%，P=0.41）均无显著差异。不良临床事件发生率（死亡，MI，支架血栓形成，靶病变血运重建和综合结局）组间无明显差异。而后的LONG-DES V[9]试验显示了biolimusA9洗脱支架和EES在弥漫性病变（≥25 mm）患者中的9个月的血管造影随访有着相似的血管造影和临床结果。

另一项回顾ZES和SES在弥漫性病变（≥30 mm）应用的研究[10]，纳入了254例经ZES治疗的患者（307个病灶）和265例经SES治疗（303个病灶）的患者，进行为期3年的临床随访。除双联抗血小板治疗（DAPT）的持续时间外，两组基线特征

相似。ZES组和SES组的累积TLR率均为4.6%。ZES组心源性死亡，靶病变相关的MI或支架内血栓形成发生率显著低于SES治疗的患者（0.4% vs. 2.4%，P=0.042）。特别是ZES组发生靶病变相关的明确支架内血栓的发生率显著低于SES组。

LONG PRIME研究[5]为了评估EES在真实世界长弥漫病变中的有效性和安全性，在29家医院连续纳入病变血管长度＞24 mm，直径在2.25~4 mm的患者，总计610例（705处病变）。年龄64.86±11.2岁，男性占77%，糖尿病占33%，病变长度为34.59±11.17 mm，血管直径为2.93±0.41 mm。支架长度为39.83±14.08 mm（平均每个病变1.4个支架）。观察终点是主要的不良心脏事件（MACE）包括：心脏死亡，MI和靶病变血运重建及1、2、24个月时的支架血栓形成（ST）。在第1、12和24个月的随访中，MACE和ST的发生率分别为0.3%，2.1%和5.4%及0.2%，0.7%和1.5%。EES在长病变中表现良好，MACE和ST的发生率低。

1.2 支架植入策略的选择

1.2.1 覆盖全病变单支架植入法Alfonso等[1]对使用长支架和重叠支架的临床结果进行回顾性分析。研究纳入628例患者（643处病变），其中251处病变使用单个超长支架（≥40 mm），392处病变使用≥2个重叠支架。总支架长度为54±18 mm，最小直径为2.9±1.2 mm。经20个月随访，长支架策略在终点事件上和重叠支架策略上并未表现出差异，同时长支架策略简化了手术流程，减少了支架的使用数量。但值得注意的是由于重叠支架策略中使用了更多的金属裸支架，可能会影响TLR的差异，需基于相同支架类型的对比研究来进一步证实其结果的可靠性。

Gopalan等[11]报道了一项超长DES的安全性和有效性的前瞻性临床试验。该研究入选了343例植入DES长度超过40 mm的患者，其中围手术期事件包括2例术中肺水肿和2例冠脉穿孔，1例广泛冠脉夹层和3例主要侧支闭塞。1年后随访，全因死亡率为1.6%（5例），其中心源性死亡5例，靶血管再次血运重建3例。尽管大多数研究患者患有多支血管病变，但靶血血运重建不高（2.6%），明确或可能的支架血栓发生率（2.2%）也很低，在一定程度上表明长支架的使用是安全的。此外，在1年的随访期间，研究中使用的不同DES类型（SES与EES）之间未观察到事件发生率的显著差异。

Valero等[12]报道了60 mm的西罗莫司锥形DES的使用经验，在随访9个月时取得了良好的效果，但支架植入成功率相对较低（92%），并且大量使用指引导管延伸装置（18%）。该DES的使用需更大规模的研究和更长时间的随访进行检验。

1.2.2 多支架重叠覆盖全病变法Peter等[13]从已创建的前瞻性数据库中回顾了318例接受了＞34 mm重叠SES植入的冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者并进行了为期6~12个月的随访。40例（12.6%）出现围手术期肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高。9个月时的主要心血管不良事件率为17%，其中围手术期心肌梗死为12.6%。临床驱动的靶病变血运重建为4.4%，心源性死亡为1.3%。4例被定义为晚期支架内血栓形成。因此，使用多个重叠的SES治疗长的冠脉病变是安全有效的，且手术和随访的发病率和死亡率都可接受。亚组分析得出，术中CK-MB的任何升高与预后不良无关，结论仍需更大规模队列研究长期随访数据的支持。研究认为BMS治疗弥漫性病变的再狭窄风险很高，血运重建可能会影响患者未来进行冠状动脉旁路移植术（CABG）治疗，所以未设置BMS的对照组，但研究提出有必要比较不同DES在弥漫性病变的应用。Li等[14]发表了一项回顾性研究，对256例分别接受了EES和ZES治疗的患者进行了为期2年的随访，两组均取得了良好的临床效果。

2 DCB在弥漫性病变中的应用

DCB是一种表面覆盖有抗增殖药物的半顺应球囊，可在短暂的接触后将抗增殖药物释放到血管壁中，达到抑制血管内膜增生的效果[15-18]。目前DCB在ISR[19]和小血管病变[20-23]中的应用有大量临床数据的支持，同时具有可接受的疗效和良好的安全性。DCB在弥漫性病变中的应用也进行了一定尝试。Basavarajaiah等[24]研究中的一个亚组对DCB在原位病变中的应用进行了回顾性分析。研究纳入了79例患者（105处病变），其中80%属于弥漫性疾病（＞20 mm），大多数病变（70%）位于小血管（≤2.5 mm）。22%的病例（n=23）由于造影结果不够理想或出现夹层需要补救性支架。经中位时间为14.6个月的随访，未观察到心源性死亡，其中，靶血管MI为1.3%（n=1），TLR为17.7%（n=14），TVR为16.5%（n=13），MACE为16.5%（n=13）。结果表明DCB可考虑用于小血管，特别是它们具有长弥漫性病变，此外，在这样的病变部位使用DCB仍可保留未来手术血运重建的可能性。

2013年，Charis等[25]对单纯DCB或与药物洗脱支架联合在弥漫性病变中的应用进行了一项试验。回顾性了2009年6月至2012年10月间所有接受DCB治疗的弥漫性病变的冠心病患者。主要终点是MACE事件，定义为全因死亡，心肌梗死和靶血管血运重建。将结果与从仅接受DES治疗的具有相似基线特征的一组患者中获得的结果进行比较。69例患者（93个病灶）接受了DCB±DES治疗，93例患者进行单纯DES治疗（93个病灶）。在接受DCB治疗的病变中，有56.0%的患者接受了单独的DCB治疗，7.4%的患者接受了补救性支架，36.6%的患者接受了DES和DCB的杂交策略。在2年随访中，接受DCB的治疗组与单独使用DES组的终点无统计学差异（主要不良心脏事件20.8% vs. 22.7%，P=0.74；TVR为14.8% vs. 11.5%，P=0.44；TLR为9.6% vs. 9.3%，P=0.84）。研究提示，DCB在冠脉小血管病变中单独使用或联合DES在长弥漫病变中的治疗中起到一定作用。

3 BVS在弥漫性病变中的应用

BVS的出现旨在解决DES的局限性，包括极晚期支架内血栓的发生，适应性血管重塑，再次手术血运重建的限制及计算机断层扫描成像的受损。早期一系列临床试验的结果使人们对于第一代BVS的完全吸收和血管舒张反应的改善产生了质疑[26]。尤其是第一个市售BVS ABSORB的吸收时间被证明要长得多比最初想像的要多，对其安全性的担忧导致制造商Abbott Vascular停止ABSORB BVS的商业化[27]。同样，虽然BIOSOLVE Ⅰ试验取得了良好的结果，但DREAMS BVS仍未准备好应用于临床。尽管之后的BIOSOLVE Ⅱ和Ⅲ研究[28]取得了令人鼓舞的结果，Giuseppe、Testa等[29,30]尝试将BVS应用在弥漫性病变的处理，但对于BVS在弥漫性病变的应用上似乎有更远的路需要走。

4 杂交策略在弥漫性病变的应用

Charis等[25]尝试单纯DCB或与药物洗脱支架联合在弥漫性病变中的应用，其中36.6%的患者采用了DES和DCB的杂交策略，结果是可令人接受的。在长弥漫的病变中使用DEB可减少支架的总长度，并减少小血管中的支架使用。当然，有研究者提出通过DCB和BVS的杂交策略，可能对一些不适合CABG的弥漫性病变，如涉及到分叉病变或远段小血管等病变有着自身的优势，同时，没有金属植入物的残留可能有利于内皮功能的恢复，血管愈合和正性重塑。Alfonso等[31]对42例使用BVS和DCB“杂交策略”的患者进行了回顾性分析。其中，BVS主要应用于近中段大血管，DCB主要应用于远端小血管和边支。平均BRS和DCB长度分别为（28.0±5.1）mm和（25.8±8.8）mm。手术操作均获得成功，但3例（7.3%）患者由于DCB相关夹层而使用补救性BVS。经过中位时间为12个月的随访后，没有出现心源性死亡，靶血管相关MI或BVS/DCB段血栓形成的病例，在2个（4.7%）BVS处理的区段中发生缺血所致的靶病变血运重建术。

综上所述，在冠脉弥漫性病变的介入治疗中，DES的应用已经取得良好的临床效果，很大程度降低了心血管事件发生率和再次血管重建率，仍需更多研究与临床实践验证药物洗脱支架的长期疗效。DCB和BVS的日趋成熟为弥漫性病变的治疗提供了更为广泛的思路，相信随着治疗器械的发展，长弥漫病变的患者会获得更好的治疗和预后。