喷膜剂成型过程及质量控制关键技术探讨

郑荣蕾，杨 放，刘睿鹏，张 梅，田佩灵，刘 涛,4

(1.成都大学 食品与生物工程学院，四川 成都 610106；2.成都天河中西医科技保育有限公司 新药中试四川省重点实验室，四川 成都 610095；3.成都中医药大学 药学院，四川 成都 611137；4.四川省抗病毒中药产业化工程技术研究中心，四川 成都 610106)

0 引 言

外用制剂是指直接用于皮肤以及黏膜，通过皮肤及黏膜起局部或全身治疗作用的制剂.中药外用制剂是中药用于临床的常见剂型之一，能够较好地避免肝脏的首过效应，保护皮肤及黏膜，提高药物的生物利用度，从而降低对胃肠道的刺激性及减少不良反应[1].中药外用制剂一般分为固体外用制剂、液体外用制剂、半固体外用制剂以及其他外用制剂(栓剂、贴剂与混悬剂)等[2].现代外用制剂分为橡胶贴膏剂、凝胶贴膏剂与乳膏剂等[3].中药外用制剂具有给药简单，携带方便，生物利用度高，以及患者依从性高等优点，但同时也存在推广较少，技术不高，笼统指导与理论滞后等不足[4].

传统的软膏剂与凝胶剂等使用后带有明显的黏腻感，透气性较差且易导致皮肤过敏或坏死等[5].随着科技的进步，其他的经皮制剂开始逐渐被开发出来，喷膜剂就是其中的一种，其通常由药物、溶媒与基质等组成，喷于伤患处，溶剂挥发形成一层完整的薄膜，既可以保护创口，又可以起到缓控释的作用，常用于婴幼儿给药、慢性疾病给药与烧烫伤等创面给药.本文就喷膜剂的质量控制关键技术进行探讨，以期为后续喷膜剂的研究提供一定的参考.

1 外用制剂质量控制指标

目前外用制剂的剂型主要有凝胶剂、巴布剂与膜剂等，外用制剂的质量控制对于提高中药外用制剂的安全性有着重要的意义.凝胶剂在临床上使用较为普遍，主要有鼻用凝胶剂、眼用凝胶剂、皮肤凝胶剂、阴道凝胶剂、直肠凝胶剂与口腔凝胶剂等[6].凝胶剂的质量评价指标主要是从外观、pH值、稳定性试验、初粘力、剥离强度、耐热耐寒试验、微生物限度与刺激性试验等8个指标进行控制[7-9]；巴布剂又称中药凝胶贴膏，系将中药原材料药物与适宜的基质混合均匀后涂布于材料上制成的制剂，主要从外观、含膏量、赋形性、粘附力与耐热性等5个指标进行控制[10]；膜剂系指原料药与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂，供口服或黏膜使用，主要从外观(完整光洁、厚度一致、色泽均匀且无明显气泡)、重量差异与微生物限度等方面进行控制.

2 中药喷膜剂质量控制关键技术

中药喷膜剂系指中药提取物、适宜的成膜材料与溶剂经加工制成的液体制剂，供外用.喷膜剂通过药用喷瓶将成膜的药物定性地喷至患部表面，待溶液快速挥发后生成可视或不可视的均匀单一透亮的膜，在连续给药的时候，也极大减少了感染性创面，是一种结合喷雾剂与膜剂优点的新型透皮制剂[11-12].

喷膜剂在生产与贮藏期间应符合下列规定：原辅料的选择应考虑到可能引起的毒性和局部刺激性.常用的成膜材料有聚乙烯醇、丙烯酸树脂类、纤维素类及其他天然高分子材料;常用的溶媒应选择在30～35 ℃容易挥发的物质，因此溶媒常为不同浓度的乙醇；原料药物应多选用中药提取物，药物细粉不宜入药；喷膜剂应为均匀的液体，成膜后膜剂外观应完整光洁，厚度一致，色泽均匀，无明显气泡； 膜剂所用的包装材料应无毒性，能够防止污染，方便使用，并不能与原料药物或成膜材料发生理化作用； 除另有规定外，喷膜剂应密封贮存，并在贮运过程中注意防爆.

喷膜剂主要是由成膜基质、药物与易挥发、低毒性的溶剂组成[13].成膜基质是制成喷膜剂的重要物质，一般应无毒，无刺激，自身稳定性好，且不与药物反应[14].成膜基质按照来源可以分为天然成膜材料和合成成膜材料[15]；按性质分类可分为聚乙烯醇类化合物、纤维素衍生物及丙烯酸类共聚物等.常见的聚乙烯醇类化合物包括聚乙烯醇类(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)与聚乙烯醇缩丁醛(PVB)，纤维素衍生物有羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)与乙基纤维素(EC)等，常用的丙烯酸类共聚物有丙烯酸树脂、卡波姆与药用天然高分子材料壳聚糖、甲壳素等[16-19].

近年来，该剂型在医疗器械或消毒产品中应用较多，但该剂型目前尚未被《中华人民共和国药典》(以下简称《中国药典》)收载，因此无“制剂通则”对其剂型质量进行评价.喷膜剂应具有外用制剂的共性，应该符合《中国药典》外用制剂项下的制剂通则的要求，同时也有自己剂型的特点，故本课题组建议从膜的显微性状 、挥发量、含量均匀度、粘性、保湿性、皮肤刺激性、流动性与pH值等对喷膜剂进行质量控制，用于创伤性伤口的喷膜剂还需要增加无菌的要求.

2.1 膜的显微性状

喷膜剂膜的完整性直接影响药品对于创口的保护性能，同时膜表面的光滑程度与气泡的多少，直接影响患者的主观感受及依从性.因此对于喷膜剂成膜之后的膜性质进行质量评价十分必要.喷膜剂膜的显微性状是指药物随溶剂挥发之后，在创口处或疾病部位呈现完整的膜，经过显微镜观察其外观、厚薄度、完整度与均匀度等，其评价方法建议如下：

取相同尺寸的洁净载玻片3片，置于培养皿中，放置于距离样品喷瓶10 cm的位置，喷射1次样品，置于(37±0.5) ℃下烘干.置于电子显微镜下观察制得的膜.评分方法可以用加权评分法，如制得的喷膜剂表面光滑，没有小气泡，膜薄且均匀，以及完整性最佳者为100分；表面有突起或凹陷，每增加1处减少4分；小气泡每增加1个减少1分；膜每增加1处不均匀的地方减少4分；边缘每出现1处缺口减少4分.每1个样品平行做3组，取3组的平均分作为该样品在膜的显微性状方面的评分.

2.2 挥发量

药物的挥发量与成膜快慢有着密切的关系，因而对患者使用依从性有一定的影响.喷膜剂的溶媒一般选择低毒性、易挥发(如乙醇)的试剂，喷膜剂的挥发量与患者的肤感有着密切的关系，因此对喷膜剂的挥发量进行评价具有重要的意义.挥发量系指利用加热或者其他方法使得样品中的易挥发溶媒逸出，根据样品减轻的重量，计算样品中溶媒的重量，以此来评价试样的挥发量，其评价方法建议如下：

取相同规格的洁净培养皿3个，喷入1喷的喷膜剂试样(舍弃第1喷)，精密称重，于(32±0.5) ℃下鼓风干燥5 min后取出，称重，计算5 min的百分挥发量，以最大百分挥发量为最佳的状态.

2.3 含量均匀度

根据《中国药典》2020年版四部通则0941项下[20]，透皮贴剂等均应检查含量均匀度.因此应将含量均匀度作为喷膜剂质量标准体系中的一个评价指标.含量均匀度系指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂的每片(个)含量符合标示量的程度[20]，其评价方法建议如下：

取6只相同尺寸的干燥洁净容量瓶，精密称重，取喷膜剂供试品1瓶，弃去第1喷之后，喷射1次于容量瓶中，具塞，称定重量，计算每1喷的喷量.将收集的喷液进行定容后测定含量，根据每1喷的喷量，计算每喷中的有效物质的百分含量(%)以及RSD值(%).RSD值越小说明含量越均匀，附着于皮肤释放药物的效果越好.

2.4 粘 性

从狭义来说，粘性就是指药物对于皮肤或黏膜的附着力.喷膜剂成膜分为成膜前、成膜中与成膜后3个阶段.根据喷膜剂的理化性质，喷膜剂的粘性系指药液喷于患者相应部位后，溶剂挥发，药物附着于伤患处的程度.喷膜剂在成膜前必须具有一定的粘性，才能附着在皮肤表面，便于释药，而成膜后，对衣服等的粘性应较弱，避免污染衣物，破坏药物膜表面.目前尚无特定的方法测定喷膜剂的粘性.本研究建立了药物对苯酚红棉球的粘附性能测定模型，其评价方法建议如下：

取规格相同的洁净干燥培养皿3个，舍弃第1喷，喷1次样品于培养皿中，平行制作3个样品置于(37±0.5) ℃下鼓风干燥箱中，一个作为空白对照，一个成膜后取出，一个2.5 min取出，分别覆于2.5 cm×3.5 cm，重约0.2 g的0.6%苯酚红染色的棉花上，上面压300 g砝码20 s，取下后，用5 mL试样溶媒将培养皿上物质转移至离心管中，于离心机中离心，取上清液进行紫外扫描.通过建立标准曲线计算成膜中和成膜后的紫外吸收浓度，根据实际药物的性质规定其粘性的吸光度范围，最后可采用加权评分法对粘性进行评分.如本课题组通过对XY-1和XY-2的粘性进行测试发现，成膜中的吸光度不低于0.25，成膜后吸光度不高于0.03者为最佳粘性状态.

2.5 保湿性

药物一定的保湿性有利于保持皮肤的湿润，也有利于滋润伤口，促进伤口的愈合，因此保湿性是喷膜剂的关键性能之一[21-22]，其可使皮肤及黏膜变得柔和，同时控制水分蒸发.常用的保湿剂有甘油、乳酸钠和透明质酸等.其评价方法建议如下：

取相同规格的干燥洁净称量瓶3个，精密称定质量为M0，精密移取0.5 mL喷膜剂于称量瓶中，涂抹均匀，放入(32±0.5) ℃烘箱烘至成膜，称定质量为M1，放入装有饱和氯化铵溶液或氯化钠溶液的干燥器中吸湿24 h,将表面水分擦干，称定质量为M2，每个样平行3次.

保湿率=(M2-M1)/(M1-M0)×100%

评分=保湿率/最大保湿率×100

2.6 刺激性

烧伤、烫伤与创口等是喷膜剂治疗的主要疾病，若不控制药物的刺激性可能会加重患者病情，导致伤情进一步严重，因此需要对喷膜剂进行刺激性考察.刺激性是指非口服药物制剂给药后对给药部位产生的可逆性炎症改变，若给药部位产生了不可逆性的组织损伤则称为腐蚀性.关于中药制剂的刺激性实验，刘沁[23]与Heylings等[24]提出根据给药之后皮肤的红斑水肿情况进行评分，从而判断药物的刺激性.常用的评价方法是Draize试验以及人体斑贴实验，其中Draize试验中主要选取的对象包括猪、兔与大鼠等，其评价方法建议如下:

用剪刀和脱毛膏去除动物背部脊椎部分的长毛和绒毛[25]，然后用清水洗净，等待24 h.采用消毒之后的手术刀，在脊椎一侧皮肤上画“+”，以伤表皮但不划破脂肪组织，出现轻微渗血为标准，作为破损皮肤模型，另一侧正常皮肤作为对照.将两侧皮肤平均分成3部分，分别给生理盐水、喷膜剂试样与空白基质，连续给药1周，每天早中晚给药3次，给药时间固定.每次给药后30 min观察是否出现红斑或者水肿的状态并记录，最后一次给药之后，观察0.5、1、12、24和48 h时的皮肤状态，记录红斑水肿状态，并进行评分.无红斑无水肿，评分100分；轻度红斑水肿(勉强可见)，减去10分；中度红斑水肿(明显可见)，减去20分；重度红斑水肿(肉眼可见凸起)，减去40分；皮肤呈现明显水肿以及紫红色红斑，则为0分.

2.7 流动性

流动性系指物体受微小力作用都能连续变形的特性.喷膜剂在喷出至皮肤表面成膜前，流动性越小，患者依从性越强.粘度是流体粘滞性的一种量度，是流体流动力对其内部摩擦现象的一种表示[26].粘度越大表示内摩擦力越大，流动性越小，其评价方法建议如下：

移取喷膜剂，置毛细管粘度计中(粘度计常数为1.264 mm2/s2)，用洗耳球将液体吸至高于第一刻度线，将粘度计调整为垂直状态[27]，当液体在重力下流至第一刻度线时开始计时，到第二刻度线停止计时，每批喷膜剂样品平行测定5次.粘度计的毛细管常数与流动时间的乘积即为运动粘度.

由于药液的粘性与喷出效果相关，粘性越小越容易喷成雾状形成均匀的膜，但是同时会污染衣物，在体表给药部位流动，不容易成膜，致使患者依从性较差.因此，在喷雾成型和患者依从性之间，应进行综合考虑，确定药液流动性.

2.8 无 菌

用于创伤性伤口的喷膜剂应进行无菌检查，具体检测方法参照《中国药典》2020年版四部通则1101项下[20].

2.9 pH 值

药品的pH值会影响药物的稳定性、溶解性、药效和刺激性等多个方面，喷膜剂作为一种可用于创伤性的外用制剂，因此需要对其进行pH值的考察，具体方法参照《中国药典》2020年版四部通则0631项下[20].

3 结 语

喷膜剂兼顾喷雾剂和膜剂的双重优点，是目前一种安全有效的新型给药系统.喷膜剂虽然出现的时间比较早，也有相关研究成果发表，但并未见有上市药物，该剂型在医疗器械及消毒产品中常见.我国喷膜剂生产企业仅十余家，企业生产规模普遍较小，喷膜剂新药，特别是中药喷膜剂新药的开发更是屈指可数.其原因多种，主要有生产技术落后，未形成系统的质量控制体系，《中国药典》目前尚未收载该剂型等.中药由于成分复杂，如何评价活性成分是否能透过皮肤以达到治疗目的是外用制剂研究的重点.中药喷膜剂的开发，可以从遵循中医药理论指导，关注“药辅合一”，以及建立符合中药整体特征的评价体系等多个方面进行探索研究[28]，通过研究，建立其质量控制体系，为新药开发提供指导.

本课题组从膜的显微性状、含量均匀度、粘性、保湿性、刺激性、挥发量、流动性、无菌检查与pH值等方面完成了4个喷膜剂的质量评价，结果表明，上述指标可在一定程度上控制喷膜剂的质量，研究成果可为喷膜剂这一剂型的质量标准建立提供一定的参考.课题组正在研究喷膜剂“剥离强度”的检验方法及其标准，以便为其临床使用提供保障.随着科学技术的不断发展，我国药典也在不断完善相关药品及制剂的质量标准，如《中国药典》2020年版在四部制剂通则0107项下新增了阴道膨胀栓剂，0111项下新增吸入喷雾剂等，相信随着喷膜剂的开发日益得到重视，《中国药典》很快会将其收载于制剂通则之中.