1，5-脱水葡萄糖醇在糖尿病中的临床研究进展

魏淑珍，吴婷，张雨梅

1.南京市建邺区沙洲社区卫生服务中心，江苏南京 210000；2.东南大学附属中大医院，江苏南京 210000

作为能够反映既往1～2 周内血糖情况的一项非经典血糖监测指标，1，5-脱水葡糖糖醇（1,5-anhydroglucitol, 1，5-AG）在短期血糖波动和餐后血糖波动方面具有独特的表征优势。2003 年，1，5-AG 作为短期血糖监测的指标得到美国食品药品监督管理局（food and drug administration, FDA）批准。《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》提出，1,5-AG 可作为辅助的血糖监测指标用于糖尿病筛查及指导治疗方案的调整[1]。近年来，1，5-AG 在糖尿病并发症和糖尿病管理方面的研究逐渐增多。此外，唾液1，5-AG 作为一种无创血糖监测指标，已经开始探索并应用于糖尿病筛查和并发症方面。本文就1，5-AG 在糖尿病临床应用的研究进展进行综述。

1 1，5-AG 的结构、代谢、检测方法、正常参考值及影响因素

1.1 1，5-AG 的结构

1，5-AG 是一种六碳单糖，分子式为C6H12O5（分子量为164.2），也被称为1-脱氧葡萄糖。1888年，研究人员首次从苦远志植物中的美远志中分离1，5-AG，并于1943 年确定了其结构，与葡萄糖相同，但不含C-1 羟基。人体无法自身合成或者代谢降解1，5-AG[2]，人体内的1，5-AG 主要来自食物摄入，以大豆为主，少量存在于大米、面、鱼、水果、蔬菜、茶、牛奶和奶酪等食物，能以大约4.4 mg/d 的速率被肠道吸收。它存在于所有器官和组织中，以游离形式在体内循环。

1.2 1，5-AG 的代谢途径

血液中1，5-AG 的浓度通过尿液排泄来调节平衡。特异性钠-葡萄糖协同转运体（sodiumdependent glucose transporters 4, SGLT4）在肾脏的肾小管中重吸收了99.9%的1，5-AG，但葡萄糖会竞争性地抑制1，5-AG 重吸收。1，5-AG 在血糖水平超过肾糖阈值（约10 mmol/L）时，随尿液排出，血清水平由此迅速降低[2]。因此，人体内高血糖水平和葡萄糖的波动将造成血清1，5-AG 水平的下降，即所谓的高血糖偏移。这个机理，有助于区分糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c, HbA1c）控制良好但血糖波动较大的糖尿病患者[3]。血糖恢复正常后，1，5-AG 的血浓度将以0.3 μg/（mL·d）的速度恢复，恢复到正常水平需要5 周左右时间[2]。1，5-AG的半衰期约为1～2 周，因此可以作为短期血糖监测指标。此外，1，5-AG 还反映了糖尿病中度控制患者前2 周的餐后2 h 血糖值（postprandial blood glucose, PBG）[4]。PBG 对于调整饮食或改变糖尿病的药理学治疗和总体血糖控制的临床决策尤其重要。因此，在需要频繁调整治疗方案且维持良好血糖控制时，可以将1，5-AG 作为一个良好的指导糖尿病管理的指标。

1.3 1，5-AG 的检测方法

1，5-AG 可以在血清、血浆、尿液、唾液、玻璃体液和脑脊液等样本中测定。1，5-AG 检测方法包括质谱法和酶法。美国的Glyco-MarkTM（GlycoMark, Inc）试剂盒和日本的Definer-L（Kyowa Medex, Tokyo）试剂盒，是两种常见的用于1，5-AG 血液检测的市售酶试剂盒，且都可以应用于自动化化学分析仪中。研究结果表明，尽管两种试剂盒在相同样本中获得的结果略有不同，但仍具有良好的可比性[5]。另一种测定1，5-AG 的方法是色谱法，常用的有气相色谱-质谱法和高效液相色谱法。色谱法具有灵敏准确的优点，但样品制备过程繁琐，目前常用于唾液、脑脊液等1，5-AG 含量较低的样本检测。近年来，研究人员研发了一些新的更加灵敏的检测方法，比如硅基光寻址电位传感器[6]、纸质传感器[7]、超高效液相色谱串联质谱法等[8]，为各种复杂生物样本中1，5-AG 的定量检测提供了可能。

1.4 1，5-AG 的正常参考值范围

血清1，5-AG 正常参考值范围在不同人群存在差异，如儿童、青少年、成人、孕妇，或者因种族、性别、检测方法的不同而略有差异。亚洲和非洲人的1，5-AG 水平比白种人略高。这种差异可能来自当地饮食的影响，也可能来自遗传差异、肠道摄取、肾代谢清除的差异[9]。美国一项近1 800 人的健康参考人群的研究显示，1，5-AG 的参考范围为8.4～28.7 μg/mL[10]。Chen C 等[11]对646 名江苏省糖耐量正常人群的研究显示，1，5-AG 男性的参考区间为15.8～52.6 μg/mL，女性为14.3～48.0 μg/mL。

相比血液，唾液具有几乎不能凝结以及易于收集、运输和储存的优势，更有利于检测分析。Dhanya M 等[12]将100 例糖尿病患者和100 名的非糖尿病患者作为研究对象，测量两组的空腹血糖和唾液葡萄糖水平，发现唾液葡萄糖与血糖有很好的相关性。Ying L 等[13]对284 例2 型糖尿病患者的研究显示，唾液1，5-AG 的浓度为0.133（0.089～0.204）μg/mL。

1.5 1，5-AG 的影响因素

有研究报道，一些因素可能影响血清1，5-AG水平，如肾功能、妊娠饮食[14]、血液透析[15]、糖皮质激素、药物等。因此，在临床应用中应给予密切关注和相应分析，避免上述因素干扰。

有大量研究基于1，5-AG 在肾脏中代谢并通过肾小管重吸收的机理，分析肾功能不全对1，5-AG水平的影响。Kim WJ 等[16]在一项纳入269 例2 型糖尿病的横断面研究中发现，慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）1～3 期受试者中1，5-AG 与HbA1c或空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）之间的相关性非常明显，但CKD4～5 期受试者中则不明显，并得出结论：对于2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）轻度至中度肾功能不全患者，血清1，5-AG水平不受肾功能影响。Bai Y 等[17]的研究也显示了同样的结论。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2 抑制剂（sodium glucose cotransporter 2 inhibitor, SGLT2i）是一类新型的口服降糖药物。这类药物主要通过抑制SGLT2 的转运作用，抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，降低肾糖阈值，从而促进尿糖的排泄。根据肾小管对1，5-AG 的重吸收主要是因为尿糖竞争性抑制转运蛋白SGLT4 的代谢特点，血糖控制得到改善的糖尿病患者的血清1，5-AG 水平应在一定程度上出现上升现象。而Balis DA 等[18]的研究发现，糖尿病患者血清1，5-AG 水平在使用卡格列净治疗26 周后下降。Kappel BA 等[19]也发现高选择性SGLT2i 依帕列净也能显著降低人和小鼠的血清1，5-AG 水平。Fortuna D 等[20]的研究中提出了可能的机理，即使用SGLT2i 后，肾滤过液中的葡萄糖浓度增加，SGLT4对1，5-AG 的重吸收受到抑制，引起体内1，5-AG 浓度降低。

此外，Usui M[21]在一项对169 例日本T2DM 患者使用SGLT2i 治疗的研究中发现，1，5-AG 可作为一种SGLT2i 疗效的预测指标，因为基线1，5-AG 水平低的患者在SGLT2i 治疗后的HbA1c 下降幅度更大，与患者的降糖治疗情况无关。

2 1，5-AG 的临床应用进展

目前，已有研究报道了1，5-AG 在糖尿病中的临床应用。除作为短期血糖监测指标用于糖尿病筛查外，因具有反映餐后血糖变化的特点，1，5-AG还用于糖尿病管理。此外，有研究报道，血清1，5-AG 水平的降低与糖尿病慢性并发症如视网膜病变、肾病、急性缺血性脑卒中、亚临床动脉粥样硬化及冠心病等的高风险相关，血清1，5-AG 已应用于反映早期相胰岛素分泌功能和糖尿病管理，唾液1，5-AG 已被临床研究用于探索应用糖尿病筛查和并发症的关系。

2.1 1，5-AG 在糖尿病筛查中的作用

1，5-AG 可反映既往1～2 周的平均血糖水平，可作为糖尿病筛查的辅助血糖监测指标，但在单独作为筛查T2DM 和妊娠期糖尿病的诊断标志物时，其敏感性和特异性相比其他血糖监测指标并无明显优势。Wang Y 等[22]对1 170 名南京地区社区高糖尿病风险人群进行糖尿病筛查，结果显示：将1，5-AG浓度＜11.8 μg/mL 作为糖尿病筛查切点的敏感性可达92%，高于FBG 及HbA1c，但特异性为82.3%，低于FBG 和HbA1c。Pramodkumar TA 等[23]在一项对印度220 名孕妇的研究结果显示：血清1，5-AG 筛查妊娠期糖尿病的切点为13.21 μg/mL，敏感性（67.6%）和特异性（65.3%）均较低。

将1，5-AG 和HbA1c、FPG、糖化白蛋白（glycated albumin, GA）等监测指标联合用于糖尿病筛查，可提高临床应用价值[24-25]。Ying L 等[26]对3 098名中国糖尿病高风险人群的研究显示，联合FPG 和1，5-AG 的诊断敏感性和特异性分别为82.5%和83.5%，明显高于单独1，5-AG 的诊断敏感性和特异性，同时减少了75.8%的口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test, OGTT）需求，降低成本。Yuan Y 等[27]对359 例社区高血压人群的研究显示，相对于单独使用FPG，FPG 联合1，5-AG 能显著提高糖尿病检测的敏感度。Qian J 等[28]对江苏省2 184 名居民的研究显示，1，5-AG 筛查糖尿病的最佳阈值为≤23.0 μg/mL。HbA1c 与GA 和1，5-AG 联合的敏感性均为85%，高于HbA1c（70%，P＜0.001）。Ying L等[29]对47 例T1DM、42 例T2DM 和81 名非糖尿病受试者的研究显示，1，5-AG/GA 指数（1，5-anhydroglucitol/glycated albumin index, AGI）有助于暴发型1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）和T1DM 的早期鉴别诊断，最佳分界点为0.3。相比于单独使用AGI，联合使用AGI 和HbA1c 的诊断效率提高了61.11%。Jian C 等[30]对中国641 名非糖尿病受试者的研究显示，唾液1，5-AG 联合FPG 或HbA1c 可提高糖尿病筛查的效率，比单独FPG 降低了47.22%的OGTT 试验人群比例。

在T1DM 的分型诊断中，1，5-AG 显示出一定的优势。与T2DM 相比，T1DM 在人群中的发病率较低，但血糖脆性较大，因此定期血糖监测尤为重要。Martins BR[24]对121 例成人T1DM 患者、19 例儿童T1DM 患者和242 名健康受试者的病例对照研究显示，1，5-AG 在成年男性和女性的临界值分别为≤113 μmol/L 和≤79 μmol/L，在儿童中为≤57 μmol/L，各组的诊断敏感性和特异性均＞95%，研究结论为：血清1，5-AG 可作为诊断T1DM 的辅助指标，并有可能在高危受试者中筛查T1DM。Koga M 等[25]发现暴发型T1DM 患者1，5-AG 水平低于T2DM 患者，因此1，5-AG 有助于区分暴发型T1DM 和T2DM。

2.2 1，5-AG 与糖尿病并发症的关系

Lawler PR 等[31]研究提供的证据表明，糖尿病患者血清1，5-AG 水平与常见的视网膜病变和慢性肾脏病事件相关，非糖尿病受试者相关性较低。对血糖控制良好的糖尿病患者，低血清1，5-AG 水平可能是急性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作的标志[32]。血清1，5-AG 可识别糖尿病合并急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）患者发生冠状动脉斑块破裂的高风险[33]，提示短期餐后血糖偏移与糖尿病患者冠状动脉斑块破裂的发病机制有关。

有研究对血清1，5-AG 在妊娠期糖尿病相关并发症的作用中也发表了一些研究。Yefet E 等[34]在一项关于1，5-AG 是否可以预测妊娠期糖尿病女性的新生儿并发症的前瞻性观察研究中，招募了105例女性，包括70 例糖尿病患者（妊娠期和孕前期）和35 例非糖尿病患者作为研究对象，发现血清1，5-AG 与妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）的新生儿糖尿病并发症风险呈负相关。Wright LA 等[35]在一项回顾性队列研究中，将17 例GDM、48 例T1DM 和37 例T2DM 的女性患者作为研究对象，发现妊娠期间低1，5-AG 水平与糖尿病相关妊娠并发症（特别是大于胎龄婴儿和新生儿低血糖症）风险增加之间存在显著的统计学相关性。

研究人员发现，儿童唾液1，5-AG 含量与龋齿相关。Syed S[36]对100 名6～13 岁的健康儿童评估唾液1，5-AG、维生素A、维生素C 和维生素E 与儿童龋齿风险之间的相关性研究发现，龋齿活动组唾液1，5-AG 含量与龋齿活动之间存在很强的负相关。

2.3 1，5-AG 与胰岛素分泌

β 细胞功能障碍和胰岛素抵抗是T2DM 的主要发病机制。Li L 等[37]在应用代谢组学对两种瘦β-Phb2-/-（β-细胞特异性抑制素2 敲除）小鼠和肥胖db/db（瘦素受体突变体）小鼠模型研究发现，1，5-AG 与功能性β 细胞量的减少密切相关。Ma X等[38]在对302 例新诊断的中国T2DM 患者的研究中发现，1，5-AG 不仅与胰岛素敏感性和分泌相关，而且与早期胰岛素分泌密切相关。Su H 等[39]在对包括T2DM 患者、糖调节受损者和糖耐量正常者在内的共3 562 例受试者的研究中发现，1，5-脱水葡萄糖醇×糖化血红蛋白/100 越低，血糖障碍越严重，胰岛β 细 胞 功 能 也 越 差。Shen Y 等[40]在 对623 例T2DM 患者的研究中，进一步探究了精氨酸的急性C 肽反应（acute C peptide response, ACPR）与血清1，5-AG 水平的关系。ACPR 作为一项β 细胞功能参数，可以反映精氨酸刺激后的急性相胰岛素分泌功能。结果显示，1，5-AG 和ACPR 之间的剂量反应呈线性关联。结论显示，即使是短期血糖控制不佳，也会影响急性相胰岛素分泌功能。Ying L 等[13]对284 例T2DM 患者唾液1，5-AG 与胰岛素分泌功能和胰岛素敏感性之间关系的研究发现，唾液1，5-AG 与T2DM 的餐后胰岛素分泌功能有关，提示唾液1，5-AG 可作为反映早期胰岛素分泌功能的新型无创指标。

2.4 1，5-AG 在糖尿病管理中的作用

血糖监测是糖尿病管理中的重要组成部分。研究表明，将1，5-AG 应用于血糖监测管理，可指导糖尿病治疗方案的调整，可节省相关费用。Peabody J 等[41]进行了一项随机对照试验，模拟临床上常见的6 种不同类型短期血糖波动的糖尿病患者，评估1，5-AG 在临床诊疗过程的应用能否提高基层医护的护理质量。相比标准护理组，研究结果显示标准护理+1，5-AG 组的医生能更及时地识别血糖控制不佳的患者，6 种模拟情景下患者的护理质量都得到不同程度的提升，尤其是对泼尼松诱发高血糖的患者，护理质量显著改善。Peabody J 等[41]提出，若将1，5-AG 应用于泼尼松诱发高血糖患者的诊疗，医疗保健系统将节省约2 800 万美元。Heller S 等[42]对一项为期18 周的3 期临床试验的事后分析显示，在基础联合餐后胰岛素治疗中获得额外效益的是基线1，5-AG 水平较低的T2DM 患者，表明从强化胰岛素治疗中获益最多的T2DM 患者可以利用检测1，5-AG 水平的方式确定。

3 1，5-AG 未来可能的研究方向

虽然1，5-AG 已经有了一定的临床应用，但还有很多问题有待进一步研究。①检测方法：唾液1，5-AG 检测可行性已经质谱分析法证实，具有良好的应用潜力，但质谱法操作繁琐、检测成本高，而相应的生物酶法尚未成熟。随着更方便、更快速、更准确的生物酶试剂盒的出现，唾液1，5-AG 临床应用将进一步扩大。②参考范围：建立参考范围是一项指标在临床应用的重要前提。目前，1，5-AG 还缺乏标准化的临床临界值，虽然已有不同研究建立了其所在地区的血清1，5-AG 参考值，但研究样本量较小，且1，5-AG 水平在不同人种之间存在差异，还受到性别、年龄等因素影响，仍需要大样本、多区域研究来建立标准参考范围。③糖尿病并发症：目前，血清1，5-AG 与并发症的关联研究多为横断面研究，缺乏大样本前瞻性队列研究的长期数据；唾液1，5-AG 与并发症的相关研究报道较少，应进一步研究验证其临床价值。④糖尿病管理：未来，需依托更多不同类型的糖尿病患者开展验证性研究，以确定1，5-AG 在改善健康和提升卫生经济效益方面的作用。⑤胰岛分泌功能：1，5-AG 和β 细胞功能的潜在机制尚不完全清楚，有待进一步研究。

综上所述，作为一种非经典的血糖监测标志物，1，5-AG 在糖尿病的各个方面都显示出了巨大的潜力，可有效补充HbA1c 和GA，从而构建更加完善的血糖监测体系，有效提高糖尿病患者的管理质量。1，5-AG 在唾液和其他体液中的价值仍有待进一步研究，未来需进行大样本前瞻性临床研究以明确1，5-AG 在糖尿病患者中的检测及预后价值，从而更好地应用于糖尿病患者的个体化诊疗。