天然生物活性分子发现研究的机遇与挑战

叶文才

（1. 暨南大学天然生物活性分子与创新药物研究中心，广东 广州 510632；2. 广东省中药药效物质基础与创新药物研究重点实验室，广东 广州 510632）

天然产物是新药先导物的重要源泉，其多样的化学结构及广泛的生物活性一直以来都是人们关注的焦点。著名有机合成化学家K. C. Nicolaou教授在其撰写的《改变世界的分子》（Molecules that Changed the World）一书中介绍了影响人类历史进程的30个最重要的分子，包括吗啡、奎宁、青霉素、阿司匹林、紫杉醇等，它们均为天然化合物或其结构修饰物。另据美国国家癌症研究所Cragg教授和Newman教授统计，1981—2019年间上市的1 881个新药中，约50%直接或间接来源于天然化合物。由此可见，不论在过去还是现在，天然生物活性分子对人类的生命健康有着重要影响。

1 新颖结构天然生物活性分子——创新药物的重要源泉

分子结构决定分子功能，具有新颖结构的天然化合物往往具有新颖的生物活性。这些新颖结构天然产物一方面可作为探针分子用于发现新型药物靶标，另一方面也可作为新化学实体（new chemical entity，NCE）提供创新药物先导物。20世纪20年代至21世纪初，全球天然产物化学家围绕新颖结构天然化合物的发现开展了一系列卓有成效的研究，使得新颖结构天然生物活性分子层出不穷，并推动创新药物研发进入黄金时代。例如，从土壤链霉菌代谢产物中分离获得的雷帕霉素为人类解开了哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的神秘面纱，而长春碱、水蛭素、青蒿素等新颖结构天然分子均在人类与肿瘤、心脑血管疾病、感染性疾病的斗争中发挥了重要作用。

2 传统天然生物活性分子发现研究面临的巨大挑战

自21世纪以来，大型制药公司和研发机构对新颖结构天然生物活性分子的研究兴趣逐渐减少，相关的研发投入也呈逐年降低趋势，用于创新药物研发的新颖结构天然生物活性分子十分匮乏。究其原因，一方面是由于传统天然生物活性分子发现过程费时耗力，定向性不强、分离过程的盲目性，也导致鉴定出的化合物往往是重复的已知成分；另一方面，与发现新天然化合物的数量逐年增加相反，近年来所发现化合物的结构新颖性却在逐渐降低。因此，针对以上挑战，如何实现已知化合物的快速去重，并高效、定向地发现结构新颖的天然化合物已成为天然药物化学学科关注的热点和难点问题。

3 不断涌现的天然生物活性分子发现新技术

随着分析表征、基因测序、微生物培养、计算机科学和人工智能等技术的蓬勃发展，天然生物活性分子的发现研究出现了传统思路与现代科学相互碰撞、经典方法与新颖技术交叉融合的局面，其研究思路和方法逐渐发生变革。以上技术中，高灵敏度、高分辨率分析表征工具的迅速普及使得高通量和靶向分析、表征痕量天然化合物成为可能；基因测序与挖掘技术的巨大突破正带领天然生物活性分子发现研究进入后基因组时代；海洋微生物培养技术的显著提升逐步使天然产物挖掘的空间从陆地深入到海洋；计算机科学和人工智能技术与生物医药学科的交叉融合进一步加速了新颖结构天然生物活性分子的发现研究进程。

4 本期文章点评

本期“天然生物活性分子发现新技术”专题，邀请学术界多位活跃在天然药物化学研究领域前沿的专家学者，从不同层面和角度，系统地阐述了天然生物活性分子发现技术的最新进展及未来发展趋势。

现代分析技术、化学信息学、生物信息学、计算机科学和人工智能技术等的快速发展以及各学科之间的交叉融合，促使天然生物活性分子的发现研究涌现出了一批新的策略和方法。由暨南大学天然生物活性分子与创新药物研究中心王英教授、吴振龙副教授等撰写的《天然生物活性分子高效发现的新策略和方法研究进展》围绕传统天然生物活性分子发现研究的瓶颈问题，对基于质谱技术、核磁共振技术等多学科交叉的现代天然生物活性分子高效发现新策略和新方法进行了全面总结，为上述新策略和新方法的进一步开发和利用提供了参考。

真菌次生代谢产物在人类抗感染药物研发中有着举足轻重的地位，但目前人们从真菌中发现新颖结构天然生物活性分子的概率越来越低。由暨南大学药学院中药及天然药物研究所高昊教授与胡丹研究员等撰写的《真菌沉默基因簇激活策略研究进展》一文，从真菌基因组出发，针对其中大量的沉默基因簇尚未挖掘、后基因组时代如何深度利用真菌资源等问题，系统综述了近年来真菌沉默基因簇的非定向和定向激活策略最新研究进展，可望为充分挖掘并释放真菌蕴含的化学潜能提供可行的策略和方案。

从天然生物材料中提取、分离获得所需要的化学成分是实现天然生物活性分子开发利用的重要环节。由澳门大学中华医药研究院张庆文副教授撰写的《天然产物提取分离技术研究进展》一文，分别从天然生物活性分子的提取技术和分离技术角度出发，对近年来该领域的最新研究进展进行总结，为传统天然产物的分离纯化技术展示了新的视角和解决方案。

海洋独特的生活环境造就了海洋生物的多样性，其次生代谢产物往往具有与陆生生物不同的化学结构和生物活性，目前在制药领域备受关注。由中国药科大学海洋药学教研室陆园园副教授等撰写的《海洋微生物培养新技术研究进展》主要对近年来微生物共培养、高通量培养、诱捕器原位培养筛选以及土壤基质膜培养等方法的最新进展进行归纳总结，为海洋来源微生物培养技术的发展，以及进一步开发利用海洋资源提供了可借鉴的方法。

5 展望

近50年来，我国从中草药中研究开发出的创新药物约40余种，如青蒿素、石杉碱甲、亮菌甲素、联苯双酯、丁苯酞、川楝素等，这些源于中药及天然药物的创新药物具有疗效确切、副作用小的特点，并得到了广泛的临床应用，为振兴我国医药事业和保护人民健康发挥了重要作用。随着现代科学技术的迅猛发展，天然生物活性分子的发现研究已涌现出了一大批基于现代分析表征、基因测序、微生物培养、计算机科学和人工智能等多学科交叉融合的新技术和新方法，提取分离技术的提高也极大地加速了天然生物活性分子的获取与利用，基于天然生物活性分子的创新药物研究也迎来了新的契机。

我国拥有丰富的药用植物、动物、微生物等生物资源，且有传统的中医药理论体系和长期的临床应用经验。因此，把握天然产物发现研究的新趋势，将中药和天然药物传统研究与现代科学技术交叉融合，有望发现更多结构新颖的新药先导化合物，为我国创新药物的发展作出更大的贡献。