抗-HAV-IgM阳性的自身免疫性肝炎-原发性胆汁性胆管炎重叠综合征1例报告

何艳莎， 刘华宝， 宋 翊， 陈新瑜， 饶春燕

重庆市中医院 肝病科， 重庆 400000

自身免疫性肝炎(AIH)-原发性胆汁性胆管炎(PBC)重叠综合征属于自身免疫性肝病重叠综合征的一种类型，其本质是由于自身免疫功能紊乱引起的慢性肝脏疾病[1]。AIH-PBC在所有自身免疫性肝病重叠综合征类型中较为常见[2]，其患病率在PBC患者中为4.3%～9.2%，在AIH患者中为2%～19%[3]，而合并低滴度HAV-IgM目前尚未见报道。通过对本文病例的诊治过程回顾，扩展了对HAV相关免疫学疾病的认识，为临床肝功能异常查因提供新的诊疗思路。

1 病例资料

患者男性，55岁，因“间断腹泻、身目黄染10余天”于2020年4月3日入本院。2020年3月6日曾来院就诊，症见腹泻、黄色水样便，3～5次/d，随即出现尿黄、身目黄染，伴厌油、纳差、乏力，门诊查肝功能示：ALT 893 U/L，AST 831 U/L，GGT 423 U/L，ALP 150 U/L，TBil 342 μmol/L，DBil 223 μmol/L，患者拒绝住院，服用中药后未再腹泻。本次入院查肝功能示：ALT 590 U/L，AST 605 U/L，GGT 929 U/L，ALP 168 U/L，TBil 229 μmol/L，DBil 182 μmol/L。患者无饮酒及用药史，吸烟20支/d。家族史无特殊。查体：生命体征平稳，精神欠佳，全身皮肤、巩膜重度黄染，肝区叩痛，余阴性。入院后查抗-HAV-IgM阳性，HBV、HCV、HEV病原学检查均阴性；EBV、弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒均阴性；铜蓝蛋白正常；TG 4.74 mmol/L，TC 8.35 mmol/L；血清铁 48.8 μmol/L；血常规：Hb 123 g/L；AFP 32.7 ng/ml；尿常规：胆红素阳性；自身免疫性肝病抗体谱：抗线粒体抗体M2亚型(抗-AMA-M2)阳性；免疫球蛋白、肾功能、凝血检查、甲状腺功能检查正常；腹部增强CT未见胆道梗阻及异常密度影。入院诊断为急性甲型肝炎、PBC，予异甘草酸镁注射液、谷胱甘肽注射液、丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片治疗。2020年4月23日复查肝功能示：ALT 36 U/L，AST 50 U/L，GGT 523 U/L，ALP 117 U/L，TBil 62 μmol/L，DBil 43 μmol/L，出院带甘草酸二铵胶囊、熊去氧胆酸片口服。2020年6月18日复查肝功能示：ALT 306 U/L，AST 208 U/L，GGT 291 U/L，ALP 76 U/L，TBil 10.2 μmol/L，DBil 5.3 μmol/L，凝血四项正常，无自觉不适，建议住院，患者拒绝，继续口服甘草酸二铵胶囊、熊去氧胆酸片。2020年7月17日因再发身目黄染1周二次入院，查体同前。入院后查肝功能示：ALT 927 U/L，AST 864 U/L，GGT 476 U/L，ALP 133 U/L，TBil 185 μmol/L，DBil 164 μmol/L；凝血功能：PT 14.8 s，INR 1.27，PTA 67%；血常规：Hb 126 g/L；腹部超声：肝实质回声密集。抗-HAV-IgM阳性，抗-AMA-M2阳性，抗核抗体(ANA) 1∶100，核周型抗中性粒细胞胞浆抗体(P-ANCA)阳性；Ig、补体、EBV、巨细胞病毒、弓形虫、铜蓝蛋白均正常；HAV RNA低于监测下限。完善肝穿刺病理活检示(图1)慢性活动性肝炎，重度炎症，轻-中度纤维化，考虑AIH叠加PBC，Scheuer评分：G4S2-3。最终诊断：AIH-PBC重叠综合征。加用强的松30 mg抗炎治疗，2020年8月5日复查肝功能恢复正常，后逐渐减量强的松，同时加用吗替麦考酚酯分散片，2021年4月8日复查肝功能均正常，抗-HAV-IgM阴性。

2 讨论

本例患者初诊主要以身目黄染为表现，起病急，有食欲不振、黄疸等急性肝炎临床表现，抗-HAV-IgM阳性。入院查ALT、AST、ALP、GGT及DBil明显升高，M2阳性，符合2017年欧洲肝病学会PBC指南诊断中的2条依据[4]。根据HAV及PBC诊断依据，故考虑诊断PBC、急性甲型肝炎，经保肝降酶、改善肝内胆汁淤积治疗后转氨酶下降，时隔2个月再次升高，因身目黄染入院，回顾文献可知，甲型肝炎为经粪口途径的急性传染性疾病，由于HAV的免疫原性较强，所激发的机体免疫反应足以清除病毒，故急性甲型肝炎呈自限性过程而不转变为慢性，结合甲型肝炎的发病机制、病理特点及本例患者的发病过程，否定初步诊断，为进一步明确诊断完善了肝穿刺病理活检，结果呈慢性肝炎表现，且第2次发病查HAV RNA低于监测下限，有相关文献[5]指出，抗-HAV-IgM阳性但S/CO值低或血清中没有可监测到的HAV RNA可以排除急性甲型肝炎，考虑HVA-IgM呈低滴度表现为自身免疫性疾病相关的抗体交叉反应[6-7]。此次肝穿刺结果提示存在中-重度界面炎及胆管损伤。通过复习文献[8-9]资料，AIH-PBC重叠综合征采用巴黎诊断标准，即AIH和PBC 3项诊断标准中的各2项同时或者相继出现，AIH诊断标准包括：(1)ALT>5×ULN，(2)IgG≥2×ULN或SMA阳性，(3)中重度界面性肝炎；PBC诊断标准包括：(1)ALP≥2×ULN或GGT≥5×ULN，(2)AMA阳性，(3)非化脓性破坏性胆管炎。根据上述诊断标准可知本病例符合AIH-PBC重叠综合征诊断。在对症保肝降酶、改善肝内胆汁淤积方案基础上加用强的松后生化学得到完全缓解，复查抗-HAV-IgM为阴性也再次证明诊断的可确定性。

注：a，汇管区明显扩大，较多淋巴细胞、中性粒细胞、浆细胞浸润，中重度界面炎，可见小胆管损伤及桥接坏死；b，胆管上皮CK19阳性，可见轻-中度细胆管增生；c，IgG阳性， 25个/HPF。

相关文献[10]指出，AIH-PBC重叠综合征急性加重期在自身抗体阴性的情况下易表现为急性病毒性肝炎的临床特征，抗-HAV-IgM出现低滴度阳性可能是自身免疫性疾病的抗体交叉反应，查阅相关文献可知其他病毒感染也可能由于交叉反应或免疫再激活而出现抗-HAV-IgM，但为低滴度表现。

AIH-PBC重叠综合征可分为2种亚型，即真正的急性型和急性加重型，前者肝活检无慢性表现，后者肝活检有肝纤维化和慢性化的证据，结合患者肝穿刺活检结果，考虑该病例属于后者亚型。Abe等[11]研究证实大多数经过肝活检的患者均表现出潜在的慢性化且可能没有典型的AIH、PBC生化学表现。欧美多中心临床研究[12]指出熊去氧胆酸单药治疗无应答的独立危险因素是存在中重度界面性肝炎表现。Heurgué等[13]指出AIH-PBC重叠综合征免疫抑制剂和熊去氧胆酸联合治疗是最有效的治疗方法，该方案在本例中疗效满意。

总结本例经验，对于出现急性肝炎临床表现的患者也不能忽视自身免疫肝病抗体谱的监测，尤其是反复肝功能异常者，当出现部分生化学无法达到自身免疫性肝病诊断评分标准时，可完善肝穿刺活检证实；抗-HAV-IgM低滴度表现时需反复复查或联合HAV RNA检测，这样利于识别抗-HAV-IgM假阳性；PBC患者出现转氨酶或胆红素显著升高，需要考虑合并AIH。

化理学声明：本例报告已获得患者知情同意。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：何艳莎、饶春燕负责课题设计，资料分析，撰写论文；何艳莎参与收集数据，修改论文；宋翊、陈新瑜、刘华宝负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。