高原地区藏族年龄相关性黄斑变性相关危险因素分析及诺莫预测模型建立

张晓英 关瑞娟 晏鑫 李凌

1青海省人民医院眼科，西宁 810000；2青海大学医学院，西宁 810000

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)是一种严重、不可逆的视力损害疾病。随着人口老龄化，AMD已成为一个全球性公共卫生问题。研究表明，到2040年，全球患AMD人数预计将增加到2.88亿。在中国，AMD的患病率亦呈逐年升高的趋势。目前，我国不同地区AMD患病率为3.28%～15.50%。青海省地处青藏高原，独特的地理环境可能造成AMD的患病率和危险因素不同于平原地区。经文献检索，目前少有关于高原地区AMD患病率、相关危险因素的研究。因此，本研究拟对高原地区(平均海拔3 000 m)AMD的患病率、相关危险因素进行调查分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采取横断面调查研究设计和整群随机抽样的方法，于2019年6—12月由青海省人民医院组织、兴海县人民医院和同德县人民医院共同参与，对平均海拔3 000 m的兴海县、同德县15个乡镇≥40岁的藏族人群进行问卷调查、眼部常规检查及健康宣教。问卷调查内容包括：年龄、性别、是否吸烟、是否饮酒、高原地区居住时长、每天日照时长、饮食结构、手机使用时长、受教育程度、糖尿病、高血压、高血脂等；问卷调查表由高原地区AMD流行病学调查研究小组成员共同制定。眼科常规检查包括视力检查、裂隙灯显微镜检查、直接眼底照相。应用横断面研究样本量计算公式进行样本量的估算：

n

=

μ

P

(1-

P

)/δ2,取

P

为3.68%，

μ

为1.96(可信度95%)，δ为0.02(允许误差2%)，求得

n

=340。设抽样作用系数为4，所需样本量为1 360人。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，并经青海省人民医院伦理委员会审核批准(批文号：2017-21)，所有受检者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1

调查工作流程 调查前与当地县卫生局工作人员进行沟通、协调，合理安排调查工作。由所在县卫生局通知镇卫生院，再由镇卫生院逐一通知村委会主任，村委会主任告知村民具体调查地点、时间，确保当地居民理解并配合以及每日参与调查的人数。

对所有参与调查的工作人员进行统一培训。采用现场调查的方式，完成眼部检查及个人信息登记。调查小组包括2名眼科副主任医师、2名验光师、2名眼科护士、2名眼科研究生以及当地县医院的1名医生和2名护士。调查地点集中于镇卫生中心、村委会。调查流程：(1)由2名眼科护士和当地县医院的2名护士对每位受检者进行问卷调查并登记。登记内容包括：年龄、性别、民族、吸烟史、饮酒史、高原居住时长、日照时长、糖尿病史、高血压病史、高血脂病史；(2)由2名研究生及2名验光师对受检者进行视力、眼压及屈光度检查，采用带灯箱的E字视力表进行视力检查，视力≤0.8者进行验光并矫正视力；采用手持式眼压计(天津索维有限公司)测量眼压；(3)2名眼科副主任医师及1名当地县医院的医生对每位受检者进行裂隙灯显微镜(日本Topcon公司)检查。对于屈光间质清晰的受检者，采用直接检眼镜(YZ6F，苏州六六视觉公司)在小瞳孔下进行眼底检查；对于屈光间质混浊并且眼压≤21 mmHg的受检者给予复方托吡卡胺滴眼液扩瞳，采用90D裂隙灯前置镜(美国Volk公司)检查眼底；对怀疑黄斑变性的受检者采用手持式眼底照相机(苏州微清有限公司)进行图像采集及光相干断层扫描仪(美国海德堡公司)检查，最后由2名副主任医师明确诊断。在检查过程中，对每位受检者进行健康宣教，同时发放七叶洋地黄双苷滴眼液(德国视都灵公司)1盒；(4)所有工作人员一起核实调查问卷和检查结果记录单。资料的整理、保管和录入由专人负责。

1.2.2

纳入标准及排除标准 纳入标准：(1)年龄≥40岁，性别不限，藏族；(2)生活在平均海拔约3 000 m地区的久住居民。排除标准：(1)合并慢性肾功能不全、急性心肌梗死、心力衰竭等严重全身疾病者；(2)患有晚期卵黄样黄斑变性、高度近视眼底病变、Stargardt病、视网膜血管阻塞性疾病、脉络膜视网膜炎、糖尿病视网膜病变或青光眼等眼部疾病者。AMD诊断标准：依据美国眼科学会视网膜/玻璃体小组制定的《临床指南：年龄相关性黄斑变性》和中国年龄相关性黄斑变性临床诊断治疗路径的诊断标准，有以下1种或多种特征时即可诊断AMD：(1)存在中等大小的玻璃膜疣(直径>63 μm)；(2)视网膜色素上皮异常，如色素减退和色素增生、移行、化生；(3)存在视网膜色素上皮地图样萎缩、脉络膜新生血管形成(渗出性、湿性)、息肉样脉络膜血管病变、网状假性玻璃膜疣或视网膜血管瘤增生等1种或多种特征。

1.3 统计学方法

采用SPSS 24.0统计学软件进行统计分析。采用

χ

检验比较各单因素对AMD患病率的影响，并确定与AMD有关的因素。将上述存在显著差异的因素作为自变量，以AMD患病作为因变量，进行二元Logistic回归分析，显著性水平

P

为0.05。采用优势比(odds ratio，

OR

)和95%置信区间(confidence interval，

CI

)评估本研究中所有与AMD有关的因素。采用GraphPad Prism软件绘制AMD独立危险因素的受试者工作特征(receiver operator characteristic curve，ROC)曲线。采用R软件3.5.2(RMS软件包)对AMD的独立危险因素建立列线图评分体系，即根据各个因素对AMD的影响权重合理赋分，给出AMD的得分临界值并基于诺模图中相关危险因素绘制DCA决策曲线及临床影响曲线。

2 结果

2.1 AMD患病率

本次调查实际受检人数为1 223人，检出AMD患者190例，高原地区藏族人群AMD患病率为15.54%。

2.2 居住时长及日照时长的AMD预测ROC曲线

根据ROC曲线，居住时长>68年可预测AMD患者预后，其准确度为63.8%(

P

<0.05)。每天日照时长>3 h可预测AMD患者预后，其准确度为88%(

P

<0.05)(图1)。因此确定居住时长68年及每天日照时长3 h作为临界值进行分类。

2.3 各因素对AMD患病率的影响

不同年龄段、不同高原地区居住时长、不同每天日照时长、是否吸烟、是否有高血压、是否有高血脂间AMD患病率比较，差异均有统计学意义(均

P

<0.05)；不同性别、是否饮酒、有无糖尿病间AMD患病率比较，差异均无统计学意义(均

P

>0.05)(表1)。

表1 AMD患病率的相关因素分析Table 1 Factors associated with AMD incidence因素非AMD人数(n)AMD人数(n)患病率(%)χ2值P值年龄(岁)40-4913785.5237.903<0.00150-59313329.2860-693805512.6470-793447317.5180-90492230.99居住时长(年)≤68808849.4233.751<0.001>6841510620.35每天日照≤31137393.32618.223<0.001时长(h)>38615163.71性别男98215613.710.3440.557女2413412.36吸烟否90710510.3828.898<0.001是3168521.2饮酒否114717613.30.2290.633是731315.12高血压无114514511.2461.979<0.001有784536.59糖尿病无119918813.550.7540.385有2427.69高血脂无93110410.0538.389<0.001有2928622.75 注:(χ2检验) AMD:年龄相关性黄斑变性 Note:(χ2test) AMD:age-related macular degeneration

2.4 AMD的危险因素分析

Logistic回归分析结果显示，高龄、高原地区居住时长、日照时长、吸烟、高血压、高血脂是AMD的相关危险因素，其中高龄是AMD的高危因素(

OR

=20.183，95%

CI

：9.536～29.805，

P

<0.001)，其次是日照时长(

OR

=3.785，95%

CI

：1.581～8.721，

P

<0.001)(表2)。

表2 AMD危险因素的Logistic回归分析Table 2 Logistic regression analysis of risk factors for AMD因素B值OR值95%CI年龄(岁)50-591.4874.4231.577-12.40360-691.8766.5262.377-17.92170-792.0337.6352.072-28.12980-903.00520.1839.536-29.80540-4901.000居住时长(年)>681.1353.1131.274-7.603≤6801.000日照时长(h)>31.3313.7851.581-8.721≤301.000吸烟是0.7062.0251.114-3.682否01.000高血压有0.7722.1641.167-4.015无01.000高血脂有0.9232.5181.392-4.553无01.000常量-6.4880.002 注:AMD:年龄相关性黄斑变性;OR:比值比;CI:置信区间 Note:AMD:age-related macular degeneration;OR:odds ratio;CI:confidence interval

2.5 AMD预测模型的建立

根据上述AMD的相关危险因素，选择列线图分析法建立AMD发生的评分体系：高血脂赋值21分；高血压赋值18分；吸烟赋值16分；居住时长>68年赋值26分；每日日照时间>3 h赋值100分；50～59岁、60～69岁、70～79岁、80～90岁分别赋值34、42、48和70分；各因素分值总和即为该患者的诺莫评分。诺莫评分>150分意味着患者可能出现AMD的概率为50%(图2)。该评分体系的预测准确率为93.05%(95%

CI

：90.26%～96.82%)。

图2 AMD患病列线图Figure 2 Nomogram of AMD prevalence

AMD模型校准图显示，AMD患病率的预测结果和对角线基本贴合，表示预测结果准确(图3)。决策曲线图显示，诺莫预测评分体系预测AMD患病率的准确性高于任意单一指标预测值(图4)。临床影响曲线显示，本预测模型的阈概率为25%，当阈概率>25%时，预测AMD患病人数与实际患病人数完全吻合(图5)。

图3 AMD预测模型校准图Figure 3 Calibration diagram of AMD prediction model

图4 AMD预测模型决策曲线Figure 4 Decision curve of AMD prediction model

图5 AMD预测模型临床影响曲线Figure 5 Clinical impact curve of AMD prediction model

3 讨论

本研究首次对高原地区青海省平均海拔3 000 m的同德县和兴海县藏族人群AMD的患病率及相关危险因素进行调查，发现海拔3 000 m地区藏族人群AMD患病率为15.54%，高于国内其他地区汉族人群的13.36%和土家族人群的9.4%。分析可能的原因为本研究纳入的人群长期居住在高原地区，受该地区气候干燥、日照时间长、风沙大、紫外线强度高、氧含量低等因素的影响。

风险评估模型即通过危险及保护因素共同建立的预测某种疾病结局发生概率的诊断模型，该模型的建立需要通过建模组在众多潜在影响因素中筛选出有统计学意义的危险因素及保护因素，并证实该诊断模型的预测效果，为临床评估疾病的风险提供帮助。本研究采用单因素分析、Logistic回归分析、ROC曲线拟合优度检验等探讨AMD发生的危险及保护因素，并在得出AMD危险因素的基础上，建立AMD预测的回归方程，绘制列线图，并评估该模型的校准度及拟合优度，为AMD的预测及预防提供理论依据。

本研究发现高龄是AMD的高危因素，年龄越大则患AMD的概率就越大。分析其可能的原因是随着年龄的增加，视网膜色素上皮细胞功能逐渐衰退，导致脂褐质因无法被清除而大量堆积，在视网膜色素上皮与玻璃膜之间形成玻璃膜疣，进而导致黄斑及后极部视网膜萎缩。

本研究ROC结果显示，高原居住时长>68年、日照时长>3 h时可预测AMD患者预后，其准确度为88%，因此将其定为临界值进行分类分析，并发现长时间暴露在阳光下是AMD的危险因素，高海拔地区居住时间越长患AMD的概率就越大。这可能是因为高原地区空气稀薄，氧含量低，地面反射紫外线强度高，视网膜光损害作用增强，继而诱发AMD。本研究结果还显示，吸烟、高血压、高血脂均能显著影响AMD患病，其中吸烟者的AMD患病率是不吸烟者的2.025倍，可能是因为吸烟可通过降低血清抗氧化剂水平，改变脉络膜血流量，减少视网膜叶黄素从而增加患AMD的风险。本研究中合并高血压者的AMD患病率是无高血压者的2.164倍，这可能是因为高血压会损害脉络膜循环，而脉络膜循环又参与AMD的发生。本研究结果还显示，合并高血脂者的AMD患病率是无高血脂者的2.518倍，这可能是因为脂质产物沉积在视网膜色素上皮细胞和血管壁，引起氧化应激反应，从而诱发AMD。此外，本研究结果显示糖尿病不会增加AMD患病的风险，与Brown等和Chen等的研究结果一致。本研究中饮酒对AMD的患病率无明显影响，与Armstrong等研究发现适量饮酒不会增加AMD发病风险的结论一致。

诺莫预测模型是估计医学预后的常用工具，通过整合不同的预后和行列变量，能够生成临床事件的单个数值概率，列线图满足了我们对生物学和临床集成模型的需求，推动了个性化医疗的发展。与Logistic回归分析相比，诺莫预测模型可以通过不同的赋值进行快速计算，同时提高准确性，并且更易于理解预后，以帮助临床决策。本研究采用列线图建立模型，应用诺莫评分预测AMD患病率的准确性高于任意单一指标的预测值，本预测模型的阈概率为25%，即当阈概率>25%时，预测AMD患病人数与实际患病人数完全吻合。该模型为高原地区藏族人群患AMD的风险预测和患病率预估提供了较为科学的参考。本研究中Logistic回归分析结果显示，年龄80～89岁是最高危的因素，而列线图显示每天日照时间赋值最高，这可能是由于80～89岁人群室外劳动时间长，日照时间也较长。在调研过程中，我们对所有受检人员进行了AMD的健康教育，帮助高原藏族群众改善日常的生活习惯，对于预防AMD的发生具有重要意义。

本研究仍存在一定的局限性，如对于屈光间质混浊严重、眼底窥不清的患者，有可能漏诊；同时，未能对海拔高度进行量化分析。未来可进行临床资料更详细、地域更广的调查研究。

综上所述，本研究结果显示高龄、久居高原地区、长时日照、吸烟、高血压、高血脂是AMD的危险因素，尤其要注意长时间居住在高原地区并且阳光暴露时间长的高龄人群。本研究中诺莫预测模型可对高原地区藏族人群AMD进行准确预测，为临床医师对其早期干预提供了理论依据。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明

张晓英：设计试验、实施研究、文章撰写；关瑞娟：实施研究、采集并分析数据；晏鑫：采集并分析数据；李凌：设计试验、获取研究经费、对文章的知识性内容作批判性审阅