0.01%与0.02%阿托品滴眼液对青少年近视控制效果的随机对照研究

符爱存 荣军博 王卫群 魏丽 张俊杰 赵兵新 吕勇

1郑州大学第一附属医院眼科，郑州 450000；2河南省人民医院 河南省立眼科医院 河南省眼科研究所，郑州 450003

近年来，近视和高度近视的发生率快速增长，青少年近视呈现发病早、进展快、高度近视比例升高的趋势。调查数据显示，东亚15岁人群近视患病率高达69%。尽早进行干预能有效减少近视引起的眼部并发症和视功能损害，减轻社会和经济负担。目前研究显示，佩戴角膜塑形镜或周边离焦眼镜、增加户外活动时间和阿托品滴眼液点眼均为控制青少年近视进展的有效方法。低浓度阿托品滴眼液点眼控制近视进展的疗效和不良反应均与药物剂量有关。研究表明，质量分数0.05%、0.025%和0.01%阿托品滴眼液点眼控制儿童和青少年近视进展是安全、有效的，且0.05%阿托品滴眼液效果最好。新加坡一项为期5年的研究比较0.5%、0.1%和0.01%阿托品的疗效和不良反应，结果发现0.01%阿托品控制儿童近视进展的效果最好；同时发现在连续0.01%阿托品点眼2年内，有50%的儿童近视屈光度增加仍较快，个体疗效差异较大。本研究团队前期研究发现，连续0.01%阿托品滴眼液点眼1年，能有效控制青少年患者近视的进展且不适症状较少，同时也发现55%的儿童近视度数增加>0.50 D，个体疗效差异较大。有研究发现,点用0.05%阿托品滴眼液1周内出现畏光和视近模糊等不适症状的发生率较高，而点用0.01%和0.02%阿托品滴眼液出现眼部不适症状的发生率均较低且程度相同。但长期点用0.01%和0.02%阿托品滴眼液的不良反应和疗效是否有差异目前尚不清楚。本研究拟观察和比较0.01%和0.02%阿托品滴眼液点眼1年对青少年近视进展的控制疗效和安全性，为低浓度阿托品滴眼液控制近视进展的个性化应用提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用随机对照双盲临床研究方法，纳入2016年6月至2017年6月在郑州大学第一附属医院就诊的汉族青少年近视患者280例280眼，均取右眼的数据资料进行分析。纳入标准：(1)年龄6～14岁；(2)等效球镜度(spherical equivalent，SE)为-1.25～-6.0 D，柱镜度≤-2.0 D；(3)最佳矫正视力≥0.8；(4)双眼SE差值绝对值<1.0 D；(5)眼压为10～21 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。排除标准：(1)曾采用阿托品滴眼液、硬性角膜接触镜和角膜塑形镜进行近视矫治者；(2)不能按要求定期随访者；(3)有除近视外的其他眼部疾病或眼部手术史者；(4)患有影响视力和近视进展的眼部或其他全身疾病者。采用随机数字表法将受试者分为0.01%阿托品组(142例142眼)和0.02%阿托品组(138例138眼)，2个组患者的年龄、体质量指数、眼压、SE、前房深度、平坦轴角膜曲率、角膜散光、眼轴长度、调节幅度、瞳孔直径、父母是否近视和性别构成比的比较差异均无统计学意义(均

P

>0.05)(表1)。本研究遵循《赫尔辛基宣言》，研究方案经郑州大学第一附属医院伦理委员会审核批准(批文号：2016-35)，所有受试者及监护人入组前均自愿签署知情同意书。

表1 0.01%和0.02%阿托品组受试者人口基线特征比较Table 1 Comparison of demography between two groups组别例数/眼数性别构成比a(男/女,n)年龄b(x±s,岁)体质量指数b(x±s,kg/m2)眼压b(x±s,mmHg)SEb(x±s,D)前房深度b(x±S,mm)0.01%阿托品组142/14270/729.8±1.717.38±3.6816.9±3.1-2.75±1.623.69±0.150.02%阿托品组138/13869/699.7±1.817.34±3.2516.7±3.0-2.77±1.453.65±0.22P值0.9060.6330.9230.5840.9140.076组别例数/眼数平坦轴角膜曲率b(x±s,D)角膜散光b(x±s,D)眼轴长度b(x±s,mm)调节幅度b(x±s,D)瞳孔直径b(x±s,mm)父母是否近视a[n(%)]0120.01%阿托品组142/14242.79±1.500.60±0.2524.62±0.6915.19±4.286.09±0.7537(26.1)72(50.7)33(23.2)0.02%阿托品组138/13842.72±1.390.57±0.1924.58±0.7315.15±4.556.16±0.6635(25.3)72(52.2)31(22.5)P值0.6860.2600.6380.9400.4080.496 注:(a:χ2检验;b:独立样本t检验) 0表示父母均不近视;1表示父母单方近视;2表示父母均近视;SE:等效球镜度 Note:(a:χ2 test;b:Independent samples t-test) 0:neither parent was myopic;1:either parent was myopic;2:both parents were myopic;SE:spherical equiv-alent

1.2 方法

1.2.1

试验药物制备及设盲 研究的前4个月采用质量分数1%阿托品滴眼液(复旦大学附属眼耳鼻喉科医院)，之后采用硫酸阿托品粉末(绍兴民生医药股份有限公司)在超净工作台内用0.9%氯化钠溶液稀释为质量分数0.01%或0.02%阿托品滴眼液，3 ml密封瓶装，常温避光保存，开瓶后1个月丢弃，所有药瓶外观一致，没有任何标签。相同浓度的药物置于同一个塑料箱内，外设有编号，只有配置药物的药师知道具体编号所对应的药物质量分数，检查医生和受试者均设盲。所有药物由同一位管理人员保管并按照随机号发放给受试者。

1.2.2

用药及随访 各组受试者领回药物后自行点眼，每晚睡前双眼结膜囊内各点药1滴。分别于用药后第1、4、8和12个月复查。检查项目包括：(1)SE测量 采用复方托吡卡胺滴眼液点眼扩瞳，每10 min 1次，连续点眼4次，采用电脑验光仪(AR-1，日本NIDEK株式会社)测验屈光度，由有经验的视光医师行客观检影并主觉验光，按照用最低近视度得到最好矫正视力原则获取SE，SE=球镜度+柱镜度/2；(2)前房深度、角膜曲率和眼轴长度测量 扩瞳前采用IOLMaster(德国Carl Zeiss公司)测量，每眼重复测量5次，取平均值；(3)局部不良反应评估 每次复查时，仔细询问受试者及其监护人患者是否有任何不适症状，采用文献[13-14]关于其他类似药物问卷调查表进行记录，调查表内容包括：①有无视近模糊、持续时间，并将其程度分为轻度、中度和重度；②有无畏光及何种类型光，如室内正常灯光、日常室外光、明亮的太阳光及持续时间；③有无眼红、眼痒等不适及持续时间。符合标准的受试者入组后建立个人纸质版相关信息档案，由检查医生记录和管理采集的数据，然后转换成excel表统计。

1.2.3

观察指标 计算2个组受试者SE和眼轴长度进展。SE变化量为用药后与用药前SE差值；眼轴长度变化量为用药后与用药前眼轴长度差值。

1.3 统计学方法

采用易侕统计软件进行统计分析。本研究中各计量资料经Kolmogorov-Smirnov正态检验证实呈正态分布，以表示；计数资料用频数和百分比表示。父母近视与否给予赋值，0表示父母均不近视，1表示父亲/母亲单方近视，2表示父母双方均近视。2个组间受试者治疗前年龄和SE等参数的差异比较采用独立样本

t

检验，性别构成比和父母近视与否构成比差异比较采用

χ

检验。SE和眼轴长度变化量的相关因素分析采用单因素线性回归分析。2个组治疗前后SE和眼轴长度变化量比较采用独立样本

t

检验，随时间变化的趋势和组间趋势差异采用重复测量数据的广义相加混合模型分析。

P

<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 受试者完成试验情况

0.01%阿托品组随访过程中失访23例，其中9例失联，10例因担心不良反应或给药困难而自行停药，4例未按时随访，最终119例完成随访，占83.8%。0.02%阿托品组失访21例，其中7例失联，10例因担心不良反应或给药困难而自行停药，4例未按时随访，最终117例完成随访，占84.8%。2个组完成随访受试者的年龄、体质量指数、眼压、SE、前房深度、平坦轴角膜曲率、角膜散光、眼轴长度、调节幅度、瞳孔直径、父母是否近视和性别构成比比较差异均无统计学意义(均

P

>0.05)(表2)。

表2 0.01%和0.02%阿托品组完成随访者的基本资料比较Table 2 Comparison of demographics of subjects finishing trail between two groups组别例数/眼数性别构成比a(男/女,n)年龄b(x±s,岁)体质量指数b(x±s,kg/m2)眼压b(x±s,mmHg)SEb(x±s,D)前房深度b(x±s,mm)0.01%阿托品组119/11960/599.3±1.917.39±3.5417.1±2.9-2.70±1.643.72±0.180.02%阿托品组117/11759/589.4±1.817.38±2.9916.8±3.2-2.76±1.473.64±0.28χ2/t值<0.010.4150.0230.1550.2962.615P值0.990.6790.9810.4510.7680.061组别例数/眼数平坦轴角膜曲率b(x±s,D)角膜散光b(x±s,D)眼轴长度b(x±s,mm)调节幅度b(x±s,D)瞳孔直径b(x±s,mm)父母是否近视a[n(%)]0120.01%阿托品组119/11942.82±1.350.55±0.2824.58±0.7415.21±4.366.16±0.7832(26.9%)59(49.6%)28(23.5%)0.02%阿托品组117/11742.78±1.520.58±0.2224.60±0.7215.27±5.196.34±0.6832(27.3%)58(49.6%)27(23.1%)χ2/t值0.2140.9140.2100.0961.8890.010P值0.5930.3620.8340.9230.0600.995 注:(a:χ2检验;b:独立样本t检验) 0表示父母均不近视;1表示父母单方近视;2表示父母均近视;SE:等效球镜度 Note:(a:χ2test;b:Independent samples t-test) 0:neither parent was myopic;1:either parent was myopic;2:both parents were myopic;SE:spherical equiva-lent

表3 2个组患者各时间点SE比较(x±s,D)Table 3 Comparison of SE at different time points between two groups (x±s,mm)组别眼数不同时间点SE基线用药后1个月用药后4个月治疗后8个月治疗后12个月0.01%阿托品组119-2.70±1.64-2.76±1.51-2.76±1.88-2.98±1.92-3.17±1.940.02%阿托品组117-2.76±1.47-2.80±1.39-2.81±1.91-2.95±1.89-3.14±1.92t值0.2960.2120.2030.1210.119P值0.7680.8330.8400.9040.905 注:(独立样本t检验) SE:等效球镜度 Note:(Independent samples t-test) SE:spherical equivalent

表4 2个组间各时间点眼轴长度比较(x±s,mm)Table 4 Comparison of axial length at different time points betweentwo groups (x±s,mm)组别眼数不同时间点眼轴长度基线用药后1个月用药后4个月用药后8个月用药后12个月0.01%阿托品组11924.58±0.7424.62±0.8724.69±0.6624.82±0.7524.95±0.720.02%阿托品组11724.60±0.7224.65±0.8724.68±0.6824.80±0.6924.90±0.63t值0.2100.2650.1150.2130.567P值0.8340.7910.9090.8310.571 注:(独立样本t检验) Note:(Independent samples t-test)

2.2 各组用药前后受试者SE和眼轴长度比较

0.01%阿托品组用药前和用药后1个月SE和眼轴长度比较差异均无统计学意义(

P

=0.770、0.776)。0.02%阿托品组用药前和用药后1个月SE和眼轴长度比较差异均无统计学意义(

P

=0.830、0.631)，即用药后1个月2个组SE均未出现远视漂移，眼轴长度均未明显缩短。2个组间用药后各时间点SE及眼轴长度比较见表3和表4。

2.3 各组间治疗后各时间点SE和眼轴长变化量比较

2.1 各组间治疗后变化量比较

2个组SE在各随访时间点的变化量见图1和表5。0.01%阿托品组和0.02%阿托品组用药1年SE均明显进展，与用药前相比差异均有统计学意义(均

P

<0.001)。2个组受试者的SE增加量与年龄、体质量指数和基线SE有关。年龄越小，SE增加越快(

β

=-0.06，

P

=0.007；

β

=-0.08，

P

=0.041)；回归方程为Y=-0.06×年龄-1.17，Y=-0.08×年龄-1.11。体质量指数越小，SE增加越快(

β

=-0.04，

P

=0.061；

β

=-0.05，

P

=0.049)；回归方程为Y=-0.04×体质量指数-1.15，Y=-0.05×体质量指数-1.08。基线SE越小，SE增加越快(

β

=-0.04，

P

=0.022；

β

=-0.04，

P

=0.028)；回归方程为Y=-0.04×基线SE-0.70，Y=-0.04×基线SE-0.55。矫正影响SE增加量的混杂因素后，如年龄、体质量指数和基线SE，经重复测量数据的广义相加混合模型分析，0.01%阿托品组和0.02%阿托品组的SE随复查时间的延长均持续增加，2个组SE增加量分别为-0.039 D/月和-0.032 D/月，差异有统计学意义(

P

=0.041)，0.01%阿托品组比0.02%阿托品组SE增加更快。

表5 2个组间治疗后各时间点SE变化量比较(x±s,D)Table 5 Comparison of SE changes over time between two groups (x±s,D)组别眼数不同随访时间点SE增加量(x±s,D)1个月变化量4个月变化量8个月变化量12个月变化量0.01%阿托品组119-0.06±0.08-0.06±0.06-0.28±0.20-0.47±0.320.02%阿托品组117-0.04±0.06-0.05±0.06-0.19±0.19-0.38±0.35t值2.1701.2803.5432.062P值0.0530.202<0.0010.040 注:(独立样本t检验) SE:等效球镜度 Note:(Independent samples t-test) SE:spherical equivalent

表6 2个组间治疗后各时间点眼轴长度变化量比较(x±s,mm)Table 6 Comparison of axial length changes between two groups (x±s,mm)组别眼数不同随访时间点眼轴长度变化量1个月变化量4个月变化量8个月变化量12个月变化量0.01%阿托品组1190.04±0.050.11±0.100.24±0.110.37±0.200.02%阿托品组1170.05±0.080.08±0.090.20±0.100.30±0.17t值1.1542.4212.9222.895P值0.2500.0160.0040.004 注:(独立样本t检验) Note:(Independent samples t-test)

图1 0.01%阿托品组和0.02%阿托品组患者SE随时间变化曲线 SE：等效球镜度Figure 1 SE change curve with time in two groups SE：sphorical equivalent

2.2 各组间治疗后眼轴长度变化量比较

2个组眼轴长度在各随访时间点的变化量见表6和图2。用药后1年0.01%阿托品组和0.02%阿托品组眼轴长度增加量分别为(0.37±0.20)mm和(0.30±0.17)mm，各组用药1年与用药前眼轴长度比较差异均有统计学意义(均

P

<0.001)。单因素分析结果显示，2个组的眼轴长度增加量与年龄、体质量指数和基线眼轴长度有关。年龄越小，眼轴长度增加越快(

β

=-0.05，

P

<0.001；

β

=-0.05，

P

=0.001)；回归方程为Y=-0.05×年龄+1.10，Y=-0.05×年龄+0.94。体质量指数越小，眼轴长度增加越快(

β

=-0.04，

P

=0.005；

β

=-0.03，

P

=0.042)；回归方程为Y=-0.04×体质量指数+0.73，Y=-0.03×体质量指数+0.66。基础眼轴长度越小，眼轴长度增加越快(

β

=-0.04，

P

=0.022；

β

=-0.04，

P

=0.012；回归方程为Y=-0.04×基线眼轴长度+1.60，Y=-0.04×基线眼轴长度+1.69)。矫正影响眼轴长度增加量的混杂因素后，如年龄、体质量指数和基线眼轴长度，经重复测量数据的混合效应模型分析，0.01%阿托品组和0.02%阿托品组的眼轴长度随复查时间的延长均持续增加，2个组眼轴长度增加量分别为0.031 mm/月和0.025 mm/月，差异有统计学意义(

P

=0.032)，0.01%阿托品组比0.02%阿托品组眼轴长度增加更快。

图2 0.01%阿托品组和0.02%阿托品组眼轴长度随时间的变化曲线Figure 2 Axial length change curve with time in two groups

2.4 用药后局部不良反应

用药后1～4周，0.01%阿托品组和0.02%阿托品组中分别有32例和33例受试者出现户外畏强光表现，分别占26.9%(32/119)和28.2%(33/117)，可通过戴太阳镜或遮阳帽缓解，对室内正常灯光和日常室外光无不适反应。随用药时间的延长，2个组各有14例畏户外强光症状逐渐消失，其余受试者畏强光症状略缓解但未消失。0.01%阿托品组和0.02%阿托品组中各有7例受试者出现2～4周的轻微视近模糊症状，分别占5.9%(7/119)和6.0%(7/117)，随用药时间延长，视近模糊逐渐消失。0.01%阿托品组有1例受试者用药后1个月晨起出现眼痒、眼肿症状，停药后症状消失。

3 讨论

本研究观察青少年近视患者规律应用0.01%和0.02%阿托品滴眼液1年SE和眼轴长度变化，其中SE分别增加0.47 D和0.38 D，眼轴长度分别增加0.37 mm和0.30 mm，明显低于本团队前期研究中框架眼镜对照组的0.70 mm和0.46 mm，0.01%和0.02%阿托品控制近视度数的进展率分别为34.8%和52.2%，眼轴长度的延长率分别为28.6%和38.8%，均呈浓度依赖性，即0.02%阿托品控制近视度数进展和眼轴延长的效果均较0.01%阿托品好，但2个组受试者用药后局部不良反应的发生率一致。

阿托品是一种非选择性毒蕈碱型乙酰胆碱(M)受体抑制剂，能竞争性拮抗乙酰胆碱受体激动剂对M受体的激动作用。目前认为阿托品控制近视发展可能通过多种途径来实现，多数研究认为1%阿托品通过非调节机制控制近视发展，作用部位在巩膜和视网膜。关于不同低浓度阿托品的研究发现，低浓度阿托品的疗效和不良反应均与阿托品浓度密切相关。Yam等通过随机双盲对照研究观察中国香港4～14岁、近视度数1.0 D以上的儿童应用0.05%、0.025%和0.01%阿托品控制儿童近视的疗效和不良反应，用药后1年，与未用药的对照组比较，3个组近视度数控制率分别为69.1%、43.2%和21.0%，眼轴长度控制率分别为51.2%、29.3%和14.6%。Chia等对6～12岁、近视度数2.0 D以上的新加坡儿童进行低浓度阿托品点眼，结果发现应用0.5%、0.1%和0.01%阿托品后1年，近视度数控制率分别为77.6%、59.2%和43.4%，眼轴长度控制率分别为45.0%、35.0%和0%。以上2项研究与本研究中相同或相近浓度阿托品滴眼液控制青少年近视进展和眼轴延长的效果有差异，可能与各研究研究对象的年龄、近视度数和点用的阿托品浓度等不同有关。有研究发现，低龄、短眼轴、点用相对低浓度阿托品、点用低浓度阿托品后瞳孔直径变化越小的受试者控制眼轴延长的效果越弱。本研究也发现，低龄、低体质量指数、低度近视的青少年点用0.02%和0.01%阿托品后，近视度数增加相对更快。目前临床工作中，应用较多的是0.01%阿托品滴眼液。儿童点用0.01%阿托品的疗效还与种族有关。研究显示，点用0.01%阿托品1年，白种人儿童和亚裔儿童的近视度数控制率分别为50.5%～83.3%和21%～59.2%，单从控制近视度数进展来讲，白种人儿童比亚裔儿童点用0.01%阿托品的效果更好。除了新加坡的研究显示没有控制眼轴延长的效果外，Yam等和Wei等的研究显示0.01%阿托品对亚裔儿童的眼轴控制率分别为14.6%和22%。目前关于白种人儿童点用低浓度阿托品的研究中尚未见报告眼轴参数的变化情况。

眼局部点用低浓度阿托品的主要不良反应包括畏光、眩光和视近模糊等。本研究发现用药后畏光主要出现在用药后1个月，0.01%阿托品组和0.02%阿托品组分别有32例(26.9%)和33例(28.2%)受试者出现持续1～4周的畏光症状，且随用药时间的延长，畏户外强光症状逐渐缓解或消失。Chia等和Yam等的研究均显示，瞳孔直径在用药后1个月基本稳定，所以用药后1个月畏光症状的消失并非是随着用药时间延长瞳孔回缩引起的，可能是出现了受试者对药物的耐受和自身的代偿。本研究结果还显示，0.01%阿托品组和0.02%阿托品组均有7例受试者出现持续2～4周轻微的视近模糊，随用药时间延长，视近模糊逐渐消失，其原因仍有待进一步研究探索。Yam等通过随机双盲对照研究发现，应用0.05%、0.025%和0.01%阿托品后1年与视力相关的生活质量并无明显差异，但用药后2周～1年出现畏光症状的比例会随着阿托品浓度的增加而略升高。Cooper等观察应用0.01%、0.02%和0.05%阿托品滴眼液1周近视儿童的不良反应，发现应用0.05%阿托品滴眼液的受试者不适症状发生比例较高，应用0.01%和0.02%阿托品滴眼液的受试者不适症状发生比例较低且不良反应程度一致，可能是因为0.01%和0.02%阿托品引起的调节幅度下降和瞳孔直径的增大不足以引起明显的不适症状。本研究结果也显示，应用0.01%和0.02%阿托品滴眼液的受试者不适症状的发生比例较低且程度一致。

综上所述，本研究结果显示中国大陆青少年近视患者规律应用0.01%和0.02%阿托品滴眼液后1年出现不良反应的比例一致，但0.02%阿托品滴眼液控制近视发展的疗效更好。目前，阿托品药理学试验和根据药理学试验指导的合理用药剂量尚未知，因此无法真正实现阿托品滴眼液的个性化浓度。建议对于儿童点用0.01%阿托品控制近视进展效果欠佳者，可以尝试更换至0.02%浓度并定期随访。本研究仍存在一定的局限性，如研究时间较短且未观察停药后近视度数和眼轴的变化情况，未来仍需要更长时间的随访进一步研究。

利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明

符爱存：研究选题和设计、实施研究、采集数据和分析论文撰写；荣军博：实施研究、采集数据、分析/解释数据、对文章的知识性内容进行修改；王卫群：参与酝酿和设计试验、文章进行修改；魏丽、赵兵新：研究参数测量、采集数据、对文章进行修改；张俊杰：研究选题和药物配制、对文章智力性内容进行修改和定稿；吕勇：研究设计和实施、实验数据审核和分析、文章智力性内容修改及定稿