早产对支气管肺发育不良的影响及防治

刘艳平 韩金

摘要：目前国内将早产（preterm birth，PTB）定义为妊娠达到28周而不足37周分娩者。随着高危产科和新生儿重症监护医学的快速发展，极早产生儿及超早产儿的存活率显著提高，支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）发病率有上升趋势，BPD是早产儿尤其是极早产儿最常见的呼吸系统疾病，不仅影响早产儿近期的存活率，而且严重影响患儿生活质量，甚至可能造成不良神经系统结局。本文主要研究早产对支气管肺发育的不良影响，并简要探讨早产对呼吸系统远期影响的影响。

关键词：早产;支气管肺发育不良;表面活性物质;机械通气

【中图分类号】 R563.1+2 【文献标识码】 A      【文章编号】2107-2306（2022）05--01

在全球范围内，每年有1500万个早产儿，据估计约占所有分娩的11%，五岁以下儿童约有100万死于早产[1]。来自动物模型实验和流行病学实验数据表明，早产影响肺部发育，且过早暴露高氧会导致气道和肺实质的结构变化，从而导致肺功能异常，并可能对呼吸健康产生终生影响。早产儿呼吸机的使用，可能是支气管肺发育不良发病机制的一个促成因素[2]。肺泡表面活性物质是由Ⅱ型肺泡细胞产生，肺泡表面活性物质不足会直接影响肺泡表面活性池进而导致早产儿呼吸障碍。文献报道肺泡表面活性物质在妊娠第29周至32周之间成熟，因而早产会中断肺的发育，尤其是极早产儿[3]。早期暴露于宫外生活会影响新生儿支气管肺部发育，胎龄（GA）<28周、28～32周及>32周的早产儿BPD发生率分别为90%、30.5%、2.2%，持续正压通气（CPAP）使用时间>2周、肠外营养（PN）使用时间>30天、GA<28周为BPD发生的独立危险因素[4]。虽然许多加速肺部发育和帮助提供充足气体交换的策略使新生婴儿受益，但最小和最早产的婴儿仍处于发展为支气管肺发育不良的最大风险之中。

1.支气管肺发育不良

支气管肺发育不良（BPD）是一组异质性的肺部疾病，通常与早产儿和肺表面活性物质缺乏有关。BPD是由于早产肺损伤（如表面活性剂缺乏）、围产期损伤（如感染）和婴儿因气压伤或机械通气引起的蜗壳损伤和补充氧气引起的氧毒性之间复杂的相互作用。这些因素会导致婴儿肺部的慢性炎症，并反复出现肺损伤和修复循环，可能会损害发育中肺部的肺泡化和血管化[5]。目前新“BPD”的特征是，从早产开始，甚至在胎儿期，肺泡和血管形成中断，并在新生儿期由于氧化、机械、感染和其他肺损伤而进展[6]。国内一项研究表明，胎龄与早产儿BPD的发生风险呈负相关，且早产儿出生后5分钟Apgar≤7分、机械通气≥7天，重度BPD发生的风险升高[7]。

1.1表面活性物质

肺表面活性系统是出生前最后一个完善发育的系统之一，在妊娠29周到32周之间成熟[8]。含板层体的II型细胞出现在妊娠20至24周之间，而在妊娠后期（约30周），表面活性物质开始分泌到气道腔中[9]。由于表面活性剂缺乏引起的早产儿呼吸窘迫综合征（RDS）通常是BPD的誘发因素。

1.2机械通气

机械通气（Mechanicai ventilation，MV）是早产儿呼吸支持的重要措施，发育不成熟的肺脏容易受到高浓度氧气以及机械通气的损害，为了保证早产儿的存活，有时必须使用一些可能会造成或加重早产儿BPD的医疗操作，高潮气量和高气道压力通过直接损伤气道和肺泡来破坏肺结构，进而发生肺泡融合、肺气肿、肺泡渗出等症状，并促进炎症因子的释放，进一步加重肺损伤，在持续高氧环境下，促炎症因子、促纤维化因子以及凋亡因子的表达增加，导致成纤维细胞损伤[10]。此外，MV可诱发全身炎症反应，并刺激炎症介质的产生，从而损害早产儿的远端气道[11]。

另一项研究也表明在早产儿中，需要插管和机械通气与呼吸机引起的肺损伤和随后的支气管肺发育不良有关，短时间的机械通气即可诱导促炎性细胞因子释放，从而造成肺损伤[12]。早产儿出生后，因其氧疗时间不断增加，BPD早产儿外周血液中中性粒细胞数开始下降，这是导致早产儿容易继发呼吸道感染可能的因素之一[13]。

2.早产对成年后肺部疾病的影响

出生时曾患有BPD的成年人患呼吸困难的风险增加，包括呼吸和肺功能紊乱。成人BPD患者肺功能受损，主要表现为支气管阻塞、高反应性和弥散能力降低，其运动能力也会减弱[14]。肺动脉高压已成为支气管肺发育不良（BPD）早产儿的一种威胁生命的疾病，它的发展与呼吸系统疾病密切相关，因为血管生成和肺泡生成密切相关。BPD相关性肺动脉高压（BPD-PH）一旦具有临床意义，就很难控制，因为其可逆性差，并且经常伴有多种并发症。BPD-PH背后的肺血管疾病过程是多种先天性和后天性因素的结果，新的证据表明，肺血管疾病从出生起就逐渐发展，在某些情况下，可能早于胎儿期[15]。

3.支气管肺发育不良的防治

抗氧化治疗的目的是减少ROS或OFRs产生以及蓄积，进而减轻OS对早产儿肺部的损伤，最终使得BPD得以预防或治疗[16]。机体的抗氧化能力越强越有利于减少氧化中间产物的产生，从而减轻继发炎症反应，因此抗氧化相关治疗可能是有效预防或辅助治疗早产儿BPD的重要手段之一。国内大鼠实验研究报道持续氧疗明显的提高了早产鼠的肺功能，并改善其肺组织的不良病理形态及肺功能[17]。早产儿极易发生肺损伤，早期持续鼻腔气道正压通气（ENCPAP）是一种避免早产儿插管的有效方式，可以最大限度地减少肺损伤[18]。国内研究报道肺表面活性物质（PS）联合双水平持续气道正压通气（CPAP）治疗新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS）安全有效，能快速提高患儿的肺氧合功能，减轻肺泡相关炎症以及氧化损伤，进而缩短肺脏氧暴露时间，降低早产儿呼吸机相关并发症的发生概率[19]。

4.总结

在过去的几十年里，早产率在呈现逐步上升的趋势。辅助通气治疗帮助早产儿发育不成熟的肺得到足够的氧合并促进其发育，使地早产儿受益并提高其存活率。在治疗早产儿肺通气和换气功能不足时，由于呼吸道长时间直接暴露在高氧环境中，且肺组织细胞又是氧化损伤的主要靶点，因此这些长期或早期暴露于高氧环境下的早产儿成为了BPD的高发人群。虽然早期疾病检测对于预防慢性肺重塑和日后并发症至关重要，但由于缺乏识别高危婴儿的良好生物标志物，且症状与肺动脉高压（PH）等其他疾病重叠，BPD往往难以诊断和预防[20]。由于目前缺乏对早产儿BPD的特效治疗方法，因而预防BPD的有效措施可能是未来儿科领域的一个重要话题。

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