阿尔茨海默病：谁是元凶？

2021年6月，美国食品药品管理局（FDA）批准了一种治疗阿尔茨海默病的新疗法，这是近二十年来首次有针对该病的疗法被批准。但一些专家对此很不欢迎，因为此次获批的药物——阿杜卡奴单抗的临床试验结果并没有证明它能减缓认知能力的下降。

阿尔茨海默病患者手工缝制的插图，每一幅都代表了阿尔茨海默病的不同阶段，以及患者可能感受到的情绪，从悲伤、困惑到痛苦和愤怒。最后的插图不仅表明了记忆的缺失，而且也表明了身份的丧失……

FDA是基于该药治疗阿尔茨海默病潜在病因的证据而批准该药的。问题是，该药的目标是β-淀粉样蛋白斑块，但科学家还不清楚这种蛋白是不是真正的致病原因。鉴于以往针对该蛋白的药物实验多次失败，其中一些药物甚至导致患者的认知功能进一步恶化，因此科学家对这种新药的担忧不无道理。而他们最大的担忧是，持续对β-淀粉样蛋白这一潜在的可能致病因素的单一关注，不利于研发真正能对抗阿尔茨海默病的药物，反而可能掩盖此病的复杂本质，并浪费宝贵的时间。

科学家越来越倾向于认为，阿尔茨海默病的病因并非单一。这似乎不是好消息，但许多不同的致病因素反而可以提供多种治疗途径。

全世界每年新增1000万痴呆症病例，其中大约2/3是阿尔茨海默病。虽然不清楚该病的具体病因是什么，但科学家曾把大部分注意力都集中在一种因素——β-淀粉样蛋白上。

20世纪90年代，科学家发现了三种与β-淀粉样蛋白形成有关的罕见基因突变，于是淀粉样蛋白假说开始流行。患者不论拥有其中哪一种突变，基本上都会在65岁之前发病。由于患者大脑中都存在β-淀粉样蛋白斑块，于是科学家以为β-淀粉样蛋白就是该病的罪魁祸首，而其他的影响因素则是淀粉样蛋白的级联产物。

淀粉样蛋白是蛋白质的聚集物，为7～13 纳米的纤维形态

β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中的作用类似于胆固醇在心脏病中的作用。在这两种疾病的症状出现之前的几十年里，该蛋白或胆固醇水平都会不断升高。如果能及早发现胆固醇水平异常变高，并用药物降低胆固醇水平，则可避免发展为心脏病。但心脏一旦受损，吃药也不能逆转病情。阿尔茨海默病的发展情况与心脏病类似，即抗淀粉样蛋白药物并不能逆转病情，但如果在症状出现之前服用药物，则可能会有效。

阿尔茨海默病患者的大脑神经元遭到淀粉样蛋白的破坏

受阿尔茨海默病影响的神经元。神经元变性与细胞间tau蛋白（ 粉红色） 的形成有关，也与细胞外β - 淀粉样蛋白的形成有关，后者会形成淀粉样斑块（ 右上角）

阿尔茨海默病的另一个主要标志，是大脑中一种蛋白质——tau蛋白的聚集。tau蛋白原本的作用是支持神经元结构，但某些变化会导致它的异常聚集，从而干扰神经元正常的通信能力。tau蛋白在阿尔茨海默病的发展过程中很重要。一旦阿尔茨海默病的症状已经显现，tau蛋白水平和病情严重程度的关系比β-淀粉样蛋白与后者的关系更密切。因此，有研究认为，在患病的后期以tau蛋白为治疗目标可能更可行。

但由于绝大部分tau蛋白是在神经元内部形成的，因此要想找到其靶点很困难。此外，tau蛋白也有多种不同形式，科学家还不清楚以哪一种作为目标来进行治疗最有效。虽然目前还没有针对tau蛋白的阿尔茨海默病治疗药物，但在日常生活中可以采取举措来减少积累有害tau蛋白缠结的风险。例如，对心脏有益的活动、食物或生活方式，通常对大脑也是有益的。

大约5%的阿尔茨海默病是早发的，虽然其中只有一小部分由突变引起，但有许多基因突变与迟发性阿尔茨海默病有关联。这些基因突变导致载脂蛋白E（APOE）产生两种变体，其中变体APOEe2会降低患病风险，而变体APOEe4会增加患病风险。

据研究，APOEe4可能促進β-淀粉样蛋白斑块的形成，也可能导致影响血脑屏障功能的神经炎症的发生。目前，人类还无法轻易对自己的基因进行改造，而且检测APOE是否变异也不必要，因为即使APOE变异也不能确定是否会导致阿尔兹海默病——许多拥有APOEe2的人仍然会得阿尔茨海默病，而许多拥有APOEe4的人却一生也没有患这种病。

感染也可能增加人们患阿尔茨海默病的风险。例如，一项对近3万人进行的研究表明，患有严重牙齿疾病至少10年的人，患阿尔茨海默病的风险增加约70%。在这些患者死后，科学家在他们的大脑中发现了牙龈卟啉单胞菌（牙齿疾病的致病菌之一），以及它产生的有毒酶。

在老鼠实验中，科学家发现牙龈卟啉单胞菌可以从老鼠的口腔迁移到大脑。他们给小鼠一种药物，有效阻止了有毒酶的活动，降低了老鼠大脑中β-淀粉样蛋白的水平。基于这一结果，科学家招募了600多名轻度至中度阿尔茨海默病患者参与该药物的临床试验，预计结果将很快揭晓。尽管还没有直接证据显示口腔卫生和患阿尔茨海默病的风险之间有直接联系，但经常刷牙、用牙线清洁牙齿和定期去看牙医是有益的。

越来越多的研究把阿尔茨海默病和睡眠问题联系起来，并且指出这两者的关系很可能是双向的。

当我们睡觉时，代谢产生的有害蛋白质会被大脑的废物清除装置——类淋巴系统清除。睡眠对保护大脑很重要，因为即使只是一个晚上不睡觉，大脑中β-淀粉样蛋白的水平也会大大增加。同时，睡眠不足还会促进tau蛋白的积累，并引发大脑炎症。因此，我们可以通过提高睡眠质量来降低患阿尔茨海默病的风险。科学家建议每晚至少睡7小时，并养成良好的睡眠习惯，比如保持规律的入睡时间，避免在晚上接触强光、喝浓茶或咖啡。

脑损伤会增加晚年患阿尔茨海默病的风险。一项对超过35万人的研究发现，即使是轻微的头部损伤，也会导致今后患阿尔茨海默病的风险增加一倍多。

阿尔茨海默病的症状与创伤性脑损伤（TBI）的症状有重叠，但并没有确凿的证据表明这两者之间的关系。需要强调的是，TBI只是导致患该病的许多危险因素中的一个，而且即使遭受过TBI的人，也只是患病风险更大，大多数TBI患者痊愈后并不会继发阿尔茨海默病。

如果不幸遭受TBI，可以通过健康的饮食、良好的睡眠习惯、锻炼、保持社交活动等来帮助保护脑损伤后的大脑健康，但这些措施对长期脑损伤症状的有效治疗是有限的。因此，预防头部创伤很重要，在骑摩托车时戴上头盔、定期检查视力以防止摔倒等，都有帮助。

越来越多的研究结论显示，阿尔茨海默病确实有多种致病因素。导致认知障碍的病理有很多，科学家之所以还没有开发出用于治疗阿尔茨海默病的真正有效的药物，是因为在过去30年里他们几乎只专注于去除β-淀粉样蛋白。

将注意力转向针对另一个单一的致病因素也不明智，因为所有因素都是结合在一起的，单一因素不能解释阿尔兹海默病的全貌。这种新认识已开始改变科学家研究该病和分享数据的方式。例如，2019年由欧盟创新药物倡议发起的“全球阿尔茨海默病协会互动网络”和“神经数据库”，旨在推动协作和数据共享，以促进对包括阿尔兹海默病在内的神经退行性疾病的更全面理解。

鉴于阿尔茨海默病的致病因素十分复杂，从多个方面下手可能才是真正理解和治疗它的唯一途径。科学家认为，如果能控制目前所知的风险因素——β-淀粉样蛋白、tau蛋白、载脂蛋白E、外来病原体、睡眠不足以及脑损伤，应该能将阿尔茨海默病的发病率降低30%左右。