FFR指导ST段抬高型心肌梗死患者非梗死相关动脉介入治疗的研究进展

杨 洋,姜醒华

(南昌大学第二附属医院心血管内科,南昌 330006)

ST段抬高型心肌梗死(st segment elevation myocardial infarction,STEMI)是急诊内科和心血管内科相当常见的急危重症,尽早开通梗死相关血管(infarct-related artery,IRA)是挽救濒死心肌和改善预后的最佳治疗。临床资料[1-2]显示30%～50%的STEMI患者并发多支血管病变(multivessel disease,MVD)。与单支血管病变(single vessel disease,SVD)相比MVD患者预后更差[3]。同时存在严重狭窄的非梗死相关动脉(non infarct-related artery,No-IRA)属于患者预后欠佳的一种独立危险因素[4]。过去在STEMI患者中对No-IRA行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)并未得到国家指南的强烈推荐,近期STEMI相关管理指南[5]建议完全血运重建,该建议是基于PRAMI[6]、DANAMI3-PRIMULTI[7]、CVLPRIT[8]和COMPARE-ACUTE[9]研究的试验数据。

目前临床上指导No-IRA病变是否需介入治疗仍缺乏最佳评估指标。冠状动脉造影(coronary arteriography,CAG)是诊断冠心病和判断病变是否需血运重建的重要技术,但CAG可能会高估远离IRA的狭窄,也无法准确判断IRA是否导致缺血症状和影响预后[10]。FFR指导No-IRA作用的相关研究正在蓬勃发展,冠状动脉血流储备分数(fractional flow reserve,FFR)无论是在SVD还是在MVD患者中,均可以提供有关冠状动脉功能狭窄严重程度的信息,但随着研究的进展,对于FFR的作用也存在争议,因此本文就FFR指导STEMI患者No-IRA介入治疗的应用领域作一综述。

1 FFR基本情况

FFR根据最大充血时平均远端(d)和平均近端(p)冠状动脉压(P)的比值(FFR＝Pd/Pa)来计算[11]。FFR＜0.75的狭窄多引起心肌缺血,而FFR＞0.80的狭窄与运动性心肌缺血关系较小,FFR≤0.80定义了血液动力学意义上的冠状动脉狭窄,需要再血管化[10,12]。尽管FFR有介于0.75和0.80之间的灰色区域,但0.80标准已被广泛接受[10,13]。

2 FFR指导No-IRA介入治疗的进展

2.1 FFR指导No-IRA介入治疗的优势

FFR可以提供冠状动脉狭窄的生理学评估,它将侧支的作用考虑在内,并把狭窄的严重程度与需要灌注的心肌组织相关联,能直接说明血管狭窄对相应心肌产生供血的影响[14]。FFR指导PCI已被证明在稳定型冠状动脉疾病减少紧急再血管化方面优于单独药物治疗[15]。一项FAME试验[16]表明,与CAG指导的血管重建术相比,FFR指导的血管重建术显著降低MVD患者血管重建术、死亡和非致死性心肌梗死的发生率,此外,FFR降低了治疗成本和住院时间。一项FAME亚分析[17]表明,在不稳定型心绞痛以及非ST段抬高型心肌梗死中,与CAG指导的PCI相比,FFR指导的PCI也改善了预后。一项FAMEⅡ试验[18]结果显示,FFR指导的PCI可降低稳定型冠心病患者的病死率和再梗死率。FFR指导的PCI可以改善患者的预后和减少术后主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)的发生,并且成效并不低于CAG指导的PCI。

一项DANAMI-3-PRIMULTI研究[7]纳入627例STEMI并发MVD患者,随机分为仅IRA血运重建组和FFR指导完全血运重建组,进行2年时间的随访,发现和仅IRA血运重建组患者相比,FFR指导完全血运重建组的主要终点事件明显降低(22%比13%,P＝0.004),下降了44%,这一发现是由于随访期间进行的PCI手术数量减少所致。在一项DANAMI-3-PRIMULTI的子研究[13]还发现FFR完全血运重建组中缺血驱动的血管重建(ischaemia-driven revascularization,ID-RV,定义为基于心绞痛、非侵入性缺血试验阳性或两者兼而有之的任何冠状动脉再血管化)发生率明显低于仅治疗IRA组(5%比17%;P＜0.001)。2016年一项研究[19]纳入408例STEMI合并MVD患者,在IRA直接PCI成功后对患者613支No-IRA病变进一步实施FFR检查,以FFR≤0.80作为行PCI的标准,发现仅43.5%No-IRA病变的FFR≤0.80,说明FFR检查可降低对No-IRA病变的过度干预。在STEMI患者中行完全血运重建的好处已经得到相关研究和指南[5,7,13,19]的证实,上述的研究[7,13,19]也表明FFR在指导完全血运重建是有益的,并且是优于不完全血运重建的,而FFR≤0.80再血管化的标准也得到广泛认可。

SMITS等[9]的多中心随机、前瞻性研究将885例STEMI并发MVD的患者进行分组,一组在开通IRA后仅实施FFR检查而不行No-IRA介入治疗,另一组开通IRA后立即在FFR指导下实施No-IRA相关PCI治疗,经随访发现No-IRA干预组患者因改善了No-IRA的缺血情况,1年MACE发生率较对照组显著下降(8%比21%,P＜0.001),并且其子研究[20]对成本分析显示出FFR指导的完全血运重建策略的好处,该策略可在1年内将每位患者的成本降低21%(8150欧元比10 319欧元),在3年内可降低22%(8653欧元比11 100欧元),重要的是这项研究[20]的亚组分析发现,接受药物治疗的患者组血运重建、心肌梗死的数目均有所增加。FFR作为一项新技术,存在高成本的问题,关于FFR成本问题的研究也在进一步开展,由于可能降低了后续对血运重建的需求以及FFR本身的效益,FFR指导治疗的成本得到了有效的控制,甚至低于相关对照研究。

国内两项小型回顾性研究[14,21]也得出相似的结论,赵骞等[21]根据干预Non-IRA时是否行FFR检查将患者分为FFR和CAG指导下血运重建组,术后随访1年,发现FFR指导分期PCI可以减少支架置入数量和降低术后1年MACE发生的风险。贺学魁等[14]将患者随机分为45例FFR和45例CAG指导完全血运重建组,术后随访半年发现FFR指导对No-IRA行分期完全血运重建可减少支架置入数量、造影剂用量及术后再次血运重建率。尽管这两项研究也表明FFR具有优势,但由于纳入样本量较小及随访时间较短,其参考价值尚有待考量。

因此,不论是指导完全血运重建、分期血运重建、即时血运重建,还是与CAG指导介入治疗相比,FFR均可降低术后MACE发生、过度PCI造成的经济负担以及支架内血栓形成等风险。所以,对STEMI患者No-IRA行FFR指导治疗是一个具有良好发展前景的措施。

2.2 FFR指导非梗死相关动脉介入治疗的不足

由于缺血负担可能与易损斑块破裂以及后期导致心脏事件的可能性不一致,使得FFR测量的重要性大大降低,使用现有压力成像技术可在发挥类似作用的情况下降低医疗成本[7,22]。FFR只能检测到三分之一具有高风险心血管不良事件的狭窄病变[23],有研究[24-25]提出FFR低估No-IRA狭窄严重程度的可能性,尤其在STEMI急性期,并且血管痉挛可能导致FFR高估狭窄的严重程度,合并严重贫血、败血症、心动过速、呼吸衰竭等的患者不一定有斑块破裂或其他形态学改变,因此FFR对No-IRA的评估可能是不准确的,并可能导致非必要PCI以及随访期间MACE发生率升高等一系列问题[10,26]。STEMI早期FFR测量可能受到糖尿病或左心室肥厚引起该区域微血管功能紊乱和水肿的影响[7,27]。No-IRA行FFR的可靠性可能会受到心肌梗死后的时间、心源性休克、心肌抑顿或休眠、冠状动脉狭窄的严重程度、梗死面积大小、冠状动脉慢血流及是否出现侧支循环等的显著影响,而严重低血压或心动过缓可能会限制需要腺苷的FFR的使用[10,24]。由于STEMI患者病变血管的复杂性以及可能存在的并发症对于FFR测量No-IRA的准确性产生一定影响,在对No-IRA进行FFR检测时应将这些因素纳入考虑范围,以免增加医疗成本以及非必要风险事件的发生。

FFR测量本身存在的主要缺点是需要额外的仪器、辐射、对比度,并且可能会延长评估的过程[10]。在STEMI环境中进行FFR也并非一定可行,操作者可能会担心索引程序的延长,而在急性期采用更多对比染料使得FFR测量不可靠[13]。此外一项COMBINE OCT-FFR研究[28]发现非缺血病变(即FFR＞0.80)但薄帽状纤维动脉粥样硬化(thin-cap fibroatheroma,TCFA)阳性的患者和非缺血病变合并TCFA阴性患者在主要终点的发生率分别为13.3%和3.1%(HR4.65,95%CI1.99～10.89,P＜0.001),并且TCFA阳性患者的MACE发生率比TCFA阴性患者高8倍,表明FFR＞0.8的病变仍然存在发生MACE的风险。PRATI等[29]的前瞻性CLIMA研究发现TCFA是No-IRA患者心血管不良事件的最强预测因子。使用FFR对No-IRA进行判定并不一定准确,还应考虑本身技术的局限性、操作者的经验以及其他因素如TCFA的影响。

FFR的使用实际上可能对STEMI患者产生不利影响[30]。一项FLOWER-MI研究[31]表明FFR与CAG指导的策略相比,在全因死亡、非致死性心肌梗死或非计划的紧急血运重建方面并没有明显的好处。该研究共纳入1171例IRA成功行PCI以及至少有一处No-IRA狭窄≥50%且需PCI治疗的STEMI患者,随访1年发现与CAG指导的PCI相比,FFR指导的PCI未降低随访1年内MACE的发生率(5.5%比4.2%,HR1.32,95%CI0.78～2.23,P＝0.31),并且2组全因死亡率和非致死性心肌梗死、非计划紧急血运重建发生率差异均无统计学意义(P＞0.05)。在该研究中存在心肌缺血的患者几乎都认为得到有效治疗,这可能是导致该研究2组MACE事件发生率均非常低以及未得到显著性差异的主要原因。一项FUTURE研究[32]纳入927例冠心病合并MVD病变患者,随机分为FFR或无FFR的治疗策略组,在1年随访中,2组间MACE发生率无显著差异(FFR组14.6%,对照组14.4%,HR0.97,95%CI0.69～1.36,P＝0.85),全因死亡率差异无统计学意义,FFR测量相关的严重并发症发生率(4/464,0.8%),这与一项FAMOUS NSTEMI研究[33](0.2%)和一项RIPCORD研究[34](2%)的并发症发生率相当,但低于一项ORBITA研究[35](4%)的发生率,因此这项研究[32]结果表明在MVD患者中,未发现FFR指导的治疗策略可以降低缺血性心血管事件或死亡风险的证据。尽管上述为阴性结果的研究,但这对指导临床实践及相关临床研究的设计有一定的启示,在重视FFR对CHD患者存在阳性价值的同时,也应该关注其不利的一面,期待更多高质量的随机对照研究作进一步探讨。

综上所述,FFR除了病变以及相关并发症会限制其使用,还存在自身局限性。大部分研究都预示FFR有良好的指导价值,但阴性结果的研究同样具有重要的临床意义,严格把握FFR使用的适应证是发挥其最大价值的前提,在复杂病变和(或)临界FFR值的情况下,尤其对STEMI进行额外血运重建的决定不应只取决于一个孤立的FFR值,还应充分考虑其他因素的影响。

3 FFR衍生技术

3.1 瞬时无波形比率

瞬时无波形比率(instantaneous wave-free ratio,IFR)是功能性狭窄的另一种无腺苷替代指数[36]。一项WAVE研究[37]在即时和分期PCI对STEMI患者No-IRA病变进行成对IFR和FFR测量,最后表明在STEMI患者No-IRA狭窄功能评估中,IFR的诊断准确性与FFR相似,并且具有无腺苷的优势。此外,与IFR治疗组相比,FFR治疗组中更多患者有心律不齐、胸痛、支气管痉挛以及呕吐或恶心的症状[38]。还有几项研究[38-39]也表明IFR并不差于FFR,并且对患者进行汇总分析发现在急性冠状动脉综合征患者中IFR可能比FFR更能够指导血运重建[40]。

3.2 基于CAG的微循环阻力指数

基于CAG的微循环阻力指数(index of microcirculatory resistance based on invasive angiography,IMRangio)作为一种新型、无压力导线的指标,可用来评估冠状动脉微循环。DE MARIA等[41]对STEMI接受PCI的患者,在支架植入前和PCI完成时,测量IRA内的微循环阻力指数(index of microcirculatory resistance,IMR)以及定量血流分数(quantitative flow ratio,QFR),由此计算IMRangio。此项研究表明IMRangio是评价冠状动脉微循环的一种有前途的工具,在不使用压力导丝的情况下IMRangio可更快速、方便和经济地评估冠状动脉微血管功能。

3.3 QFR

QFR是一种基于血管造影的新指标,一项FAVOR研究[42]选取73例患者的84支血管,对QFR和FFR之间的差异进行比较,结果反映出QFR与FFR之间良好的相关性;计算QFR增强三维定量CAG诊断狭窄意义的准确性,同时无需药物进行充血诱导,诊断效能及临床便利性高。这在2020年SHENG等[43]的研究中也得到证实。同样在XU等[44]的研究中表明QFR的诊断准确率为92.4%,明显高于预先设定的目标值(75%)。QFR可能不仅与心外膜血管狭窄的严重程度有关,而且与微血管功能障碍存在一定关系[45]。在评估CAG中度狭窄的缺血潜能方面,QFR似乎优于CAG,并且可用来解决基于压力导丝的FFR测量的一些局限性[46-47]。

3.4 基于光学相干断层成像的血流储备分数

光学相干断层成像(optical coherence tomography,OCT)属于一种血管内成像技术,可清晰显示血管结构,包括更具体地确定组织特征,例如钙化、血栓、新内膜组织以及更准确评估支架参数,例如支架覆盖情况、组织脱垂等[48],也是指导PCI的一种常用方式[5]。而基于光学相干断层成像的血流储备分数(fractional flow reserve based on optical coherence tomography,OFR)的技术采用分支分形定律计算边支面积,同时使用虚拟血流通量作为血管的初始血流量[49]。YU等[49]纳入118例患者的125支冠状动脉行评估OFR的诊断准确性,结果显示OFR鉴别FFR≤0.80病变的敏感度、特异度分别为87%、92%,此研究提供了OFR评估冠状动脉狭窄病变可行性的证据。随后的两项研究[50-51]进一步表明支架植入后OFR和FFR之间的高度相关性(r＝0.84,P＜0.001),并且OFR与FFR的相关性(0.87比0.77,P＜0.001)和一致性差值(0.05比0.07,P＜0.001)显著优于QFR。OFR不但可以提供高分辨率的血管影像,而且对功能性狭窄病变有良好的判定效能,因此OFR将成为一种辅助PCI的新工具,并帮助制定最佳手术策略。

3.5 基于血管内超声的血流储备分数

血管内超声(intravascular ultrasound,IVUS)是一种高分辨的声波成像方式,同样可以提供病变血管特征、大小、长度等解剖学信息,由于IVUS穿透深度更大,更适合于评估较大的血管,例如左主干病变,对于冠状动脉开口成像的指导意义优于OCT,但其分辨率低,对内膜轮廓成像显示欠佳[5,52-53]。因此基于血管内超声的血流储备分数(intravascular ultrasound-derived fractional flow reserve,UFR)的评估方法孕育而生。SEIKE等[54]纳入48例患者的50处病变血管,所有患者同时接受IVUS以及FFR检查,UFR通常采取流体动力学和原始算法方法进行计算,该研究发现UFR与FFR存在明显相关性(r＝0.78,P＜0.001),并表明UFR或许是一种识别心肌缺血的有效技术。此外,BEZERRA等[55]研究24例稳定型冠心病患者的34支血管,得出相似的结论即UFR与FFR明显相关(r＝0.79,P＜0.001),并且具有极佳的一致性。这些研究结果提供了UFR具有良好的诊断能力的证据,但现在UFR技术有关的临床研究仍较少,应该不断完善计算方法,缩短计算时间才能更好推广其临床应用。

以上研究 表明IFR、IMRangio、QFR、OFR、UFR等FFR衍生技术存在临床应用的相关价值,具有FFR缺乏的优势,并且除了上述评估方法,CAG血流储备分数(coronary angiography-derived fractional flow reserve,caFFR)、静息全循环比率(resting full-cycle ratio,RFR)、静息态舒张期压力比率(diastolic hyperemia-free ratio,d FR)、舒张压比率(diastolic pressure-ratio,d PR)等评估方法也逐渐得到研究,虽然这些在指导STEMI患者No-IRA是否需介入治疗的方面尚未完全开展,但这也提供了新的评估指标并指明未来的研究方向。

4 小结

指导STEMI患者No-IRA是否需介入治疗仍缺乏最佳评估指标,但FFR对STEMI患者No-IRA介入治疗具有显著的指导意义,是趋于成熟且可逐渐替代CAG的一项技术。FFR衍生的IFR、IMRangio、QFR、OFR、UFR技术的出现,可能成为弥补FFR自身不足和解决在临床产生的不利因素的新方法,从而使临床医生可供选择的评估指标将更多元化,为提高患者的治疗效果提供有效支持和保障。