肝硬化患者并发肌少症的研究进展

王 俊 栗凤霞

全球每年约有100万人死于肝硬化及其相关并发症[1]。营养不良是肝硬化的主要并发症，近年来受到研究者的广泛关注。研究报道肝硬化患者的营养不良发生率为65%～100%[2]。肌少症是肝硬化相关营养不良的主要表现，其能客观反映营养不良的程度，也是患者的生存期、生活质量、肝硬化其他并发症发展和肝移植术后转归的危险因素[3]。Jeong等[4]的研究纳入了131例肝硬化患者，其中64例（48.9%）并发肌少症，结果发现肌少症与肝硬化患者的死亡密切相关。肌少症对肝硬化患者的疾病进展及预后均会产生不利影响，本文就肝硬化并发肌少症的原因及其机制作一综述，以期为临床预防、改善肝硬化相关肌少症，延缓疾病进展等提供参考。

1 肌少症的概述

肌少症是一种进行性和全身性的骨骼肌疾病，有预后不良的风险，如跌倒、骨折、残疾和死亡等[5]。CT是骨骼肌量化检查的金标准，第3腰椎（L3）的单层腹部图像横断面的骨骼肌面积（SMA）已被证实与全身骨骼肌量密切相关[6]，因此将L3的骨骼肌指数[SMI=SMA（cm2）/身高（m2）]作为肌少症的主要诊断参数，男性＜50 cm2/m2、女性＜39 cm2/m2为肌少症的诊断标准[7]。肝硬化并发肌少症的原因是复杂、多因素的，包括厌食、恶心、腹胀等引起营养物质摄入减少，高动力循环状态导致静息能量消耗增加，小肠细菌过度生长（SIBO）引起肠道消化、吸收不良，机体内环境稳态失衡使得激素、炎性因子水平的改变及影响基因转录和蛋白合成等。这些原因通过不同的途径发挥作用，其根本的机制是肌肉的合成与分解失衡，即肌肉合成减少、分解增多共同导致了肌少症的发生。

2 肝硬化并发肌少症的机制

2.1 肌生成抑制素与肌少症

肌生成抑制素是由肌细胞产生的生长抑制剂，其是转化生长因子- （TGF- ）超家族成员，通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路抑制卫星细胞的活性，阻止其成长为新的肌肉纤维，从而抑制肌肉蛋白的合成。有研究结果显示，肝硬化患者血清和肌肉活体组织中的肌生成抑制素水平明显高于对照组，这表明肌生成抑制素水平升高是肝硬化患者发生肌少症的重要机制[8]。睾酮和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）不仅会抑制肌生成抑制素的产生，而且可以促进肌肉蛋白的合成；肝硬化患者的睾酮和IGF-1水平降低，既可使肌生成抑制素的表达水平升高，又可抑制mTOR信号通路，导致肌肉蛋白合成受抑；此外，肝硬化患者的生长激素水平降低，生长激素可通过刺激IGF-1的分泌来促进肌肉蛋白的合成[9]。目前尚缺乏生长激素与肌生成抑制素直接相关的报道，有待进一步研究明确其相关机制。

2.2 瘦素与肌少症

胃饥饿素是具有增进食欲作用的胃肠激素。一项实验研究向大鼠腹腔内注射胃饥饿素，7 d后发现大鼠的食物摄入量增加、体质量增高，这表明胃饥饿素可促进体质量增高[10]。瘦素是胃饥饿素的拮抗激素，由白色脂肪组织分泌，它可以抑制能量摄入并促进能量消耗，使得体质量减轻。肝硬化患者存在轻微的系统性炎性反应，表现为TNF- 和IL-1水平升高。研究表明高水平的TNF-和IL-1可升高血清瘦素水平，导致食物摄入量减少、体质量减轻；而TNF- 和IL-1上调瘦素表达的程度不受食物摄入量的影响，这进一步表明肝硬化患者自身细胞因子水平的改变对瘦素的表达有独立影响[11]。由此可见，肝硬化患者自身的内环境会对瘦素表达产生更直接的刺激作用，加剧肝硬化患者的营养不良状况，导致体质量减轻。

2.3 体育锻炼与肌少症

大多数肝硬化患者（特别是等待肝移植的患者）久坐、缺乏运动，而体力活动是肌肉蛋白合成的重要因素，它可以通过上调IGF-1水平激活骨骼肌的mTOR信号通路，从而促进肌肉蛋白合成[12]。一项有13名男性参加的单腿抗阻力运动，分别在运动前和运动后对股外侧肌肉进行活体组织检查，结果显示运动后受试者的IGF-1、肌原蛋白（组成肌原纤维的蛋白质）水平较运动前升高，肌生成抑制素水平较运动前下降，这表明抗阻力运动可促进肌肉蛋白的合成[13]。肝硬化患者的训练分为抗阻力训练和耐力训练，抗阻力运动可增高肌肉的质量，耐力训练可提高肌肉的功能，两者联合可能对肝硬化患者更有益。有研究纳入了17例肝硬化患者，在保证能量摄入的情况下，将其随机分为运动治疗组和对照组，12周后经过抗阻力和耐力锻炼的患者的下大腿围明显增加，体质量明显增高，而对照组没有明显变化，这表明综合运动对肝硬化患者肌肉蛋白的合成有明显的促进作用[12]。建议代偿期肝硬化患者在每日每千克理想体质量摄入≥30 kcal能量的情况下，步行30～40 min，每周3～4次[14]，并尽可能同时每周2～3次举哑铃锻炼[12]，这被认为是预防或改善肝硬化患者发生肌少症及其他并发症的有效措施[15]。

2.4 高氨血症与肌少症

肝脏是人体分解氨的主要器官，肝硬化导致分解氨的能力减弱，使得过多的氨蓄积在体内，引起高氨血症。高氨血症可激活I B激酶，使得NF- B发生核移位，NF- B p65亚基与肌生成抑制素启动子内的特定位点结合，从而促进肌生成抑制素基因的转录，进而抑制肌肉蛋白的合成。一项纳入26例肝硬化患者的研究显示，肝硬化患者血浆、骨骼肌中氨的水平和肌生成抑制素的表达水平均显著高于对照组，表明肝硬化可导致血氨水平和肌生成抑制素表达水平升高。为了研究高氨血症是否通过调节肌生成抑制素的表达而引发肌少症，该学者进一步将两组小鼠诱导为高氨血症模型，实验组敲除了小鼠的肌生成抑制素基因，其发育后有更高的肌肉质量和握力，而对照组小鼠的肌肉质量和握力显著下降，结果提示高氨血症能促进肌生成抑制素的表达进而导致肌少症[16]。

此外，高氨血症可通过缩小细胞体积以降低肌肉质量。有研究向实验组小鼠成肌细胞C2C12中加入10 mmol/L乙酸铵，使得C2C12细胞与肝硬化患者肌肉中氨的水平相似，以模拟高氨血症，结果显示实验组小鼠C2C12细胞直径较对照组明显缩小，表明高氨血症可缩小肌肉体积[16]。骨骼肌中氨的水平升高可抑制 -酮戊二酸的产生[17]，而-酮戊二酸是三羧酸循环的重要底物，合成蛋白是一个耗能的过程， -酮戊二酸的减少可导致三磷酸腺苷水平降低，使能量减少，蛋白合成减少。因此，肝硬化患者的高氨血症及肌肉中氨的水平升高可显著抑制肌肉蛋白的合成，从而对机体的能量代谢产生不利影响。

2.5 支链氨基酸与肌少症

支链氨基酸在骨骼肌中氧化，为骨骼肌活动提供能量。在肝衰竭期间，氨从肝脏代谢分流到骨骼肌，骨骼肌需要利用支链氨基酸来生成氨和解毒所需的谷氨酸，从而使用于蛋白合成和维持肌肉质量的支链氨基酸减少[18]。人体能量代谢的首选底物是葡萄糖，由于肝硬化患者的肝糖原储备不足、分解减少，并且机体内没有乙醛酸途径，不能利用乙酰辅酶A合成草酰乙酸，无法将脂肪酸转化为糖，所以只能通过分解氨基酸来进行糖异生[19]。Petersen等[20]的研究探讨了肝硬化患者的葡萄糖异生与肝糖原分解，结果显示肝硬化组的糖异生率较对照组明显升高，肝糖原分解率比对照组低3.5倍，这表明肝硬化患者的肝糖原分解减少、糖异生增加。而肝硬化患者糖异生的增加耗竭了骨骼肌中的支链氨基酸，使得供应肌肉代谢的能量减少，从而影响肌肉蛋白的合成。另有研究表明，口服富含亮氨酸的支链氨基酸混合物可促进mTOR通路的信号转导，进而抑制了肌生成抑制素的产生，增加了肌肉蛋白的合成[19]，这反向证明了支链氨基酸对肌肉生成的促进作用，因此补充支链氨基酸成为治疗肝硬化相关肌少症的方法之一。

2.6 泛素-蛋白酶系统和肌肉自噬与肌少症

泛素-蛋白酶系统和肌肉自噬系统是骨骼肌蛋白分解的两条途径。泛素-蛋白酶系统是主要的肌肉分解途径，肝硬化患者存在轻微的系统性炎性反应，通过上调体内TNF- 的表达来促进肌肉蛋白分解。有研究显示，与对照组大鼠相比，肝硬化组大鼠肌肉中TNF- 和泛素的表达水平均升高，并随着泛素-蛋白酶系统各基因的表达水平升高，其肌肉蛋白分解速度显著增快，肌肉质量显著降低，表明泛素-蛋白酶系统参与了肝硬化大鼠的肌肉减少，是肝硬化相关肌少症发生的中间途径[21]。肌肉自噬是一种分解代谢过程，通过降解异常蛋白质和受损细胞器来维持细胞稳定。乙醇可抑制骨骼肌蛋白合成，但不会促进泛素-蛋白酶系统所介导的蛋白水解。有研究采用乙醇喂养小鼠来制备酒精性肝硬化模型，与对照组相比，实验组小鼠发育后的泛素水平和总体质量未发生明显变化，但腓肠肌质量显著降低，这表明实验组小鼠可能发生了肌肉自噬；随后的体外研究中敲低了小鼠成肌细胞C2C12的自噬基因，导致小鼠C2C12细胞直径增加，这提示肌肉自噬参与了肝硬化患者肌少症的发生[22]。上述研究表明泛素-蛋白酶系统和肌肉自噬系统是肝硬化患者发生肌少症的关键途径，为肌少症在基因水平的研究提供了新思路。

3 结语

肝硬化患者中有30%～70%存在肌少症，并且肌少症的患病率随着肝硬化程度的加重而升高，肌少症的发生进一步促进了肝硬化的进展和其他并发症的发生，形成恶性循环[23]。目前研究显示，肝硬化相关肌少症的发生机制涉及营养不良、内环境紊乱、不良生活习惯等方面，肌生成抑制素、瘦素、体育锻炼、高氨血症、支链氨基酸、泛素-蛋白酶系统和肌肉自噬等参与了肝硬化相关肌少症的发病。目前对肝硬化相关肌少症患者的管理和治疗缺乏系统的诊疗意见和临床治疗药物。今后有待深入研究，以寻找高效的生物标志物，并减少肝硬化相关肌少症不良预后的发生。