泌尿系统组织工程支架材料的研究进展

李露

（1.苏州大学 纺织与服装工程学院，江苏苏州 215123；2.现代丝绸国家工程实验室，江苏苏州 215123）

泌尿系统由上尿路和下尿路组成，上尿路为肾、输尿管，下尿路为膀胱和尿道。在上尿路和下尿路中经常会出现先天性畸形、炎症、缺损、肿瘤及狭窄等一系列的疾病，且往往伴随尿路的重建和修复，而组织工程支架材料在这一过程中具有不可缺少的的重要作用[1]。组织工程材料是通过材料和生物医学相关知识和技术的结合而制成的一种复合替代材料。组织工程利用生物材料来修复组织缺损和重建新的组织，以达到修复组织、器官或全部机体功能的目的。随着医疗需求及材料和技术的不断发展，组织工程支架材料成为医疗领域的重点研究方向之一。

1 泌尿系统组织工程支架材料的性能要求

1.1 生物相容性

理想的泌尿系统组织工程支架材料应具备良好的生物相容性，为细胞提供良好的生长环境，促进组织修复。在组织修复的过程中，生物材料不与原有的组织结构发生免疫排斥反应，本身及置入后不产生有毒物质。

1.2 生物可降解性

理想的泌尿系统组织工程支架材料应具备生物可降解性，且降解产物不会造成阻塞或生物损害，可有效避免材料置入后因遗忘而二次手术取出的痛苦。非降解性的材料在人体内容易引起尿路感染、尿盐沉积及结石等现象，因此在选择泌尿系统修复材料时应首选具有生物可降解性的材料[2]。

1.3 力学性能

理想的泌尿系统组织工程支架材料应具备良好的力学性能，可承受一定的压缩和扩张形变，有一定的支撑力，能够保证输尿管或者尿道的引流作用并能够使泌尿系统保持长期通畅[3]。人体环境长期处于非静止的状态，泌尿系统功能机制是肾脏运转将尿液通过输尿管排至膀胱，最后由膀胱压至尿道排出尿液。这一过程涉及泌尿系统动力学，因此组织工程支架材料的力学性能也是非常重要的。

2 组织工程支架材料的研究现状

2.1 小肠黏膜下层

小肠黏膜下层（Small Intestinal Submucosa，SIS）是一种脱细胞基质材料，通过外部机械作用去除组织中的抗原细胞成分，保留了天然的纤维网状结构，并含有各种转化生长因子，可促进组织再生和创面愈合。该类材料具有较好的生物组织相容性和亲和性，其含有的生长因子具有调节、诱导组织特异性再生分化的能力，为泌尿系统的修复和重建提供了可能。此外，SIS可在4～8周完全降解，降解产物随尿液排出。与其他生物材料相比，SIS还具有较好的力学拉伸性能，如WU等[4]将尿源性干细胞（Urine-derived Stem Cells，USC）分化成的尿路上皮细胞（Urothelial Cells，UC）和平滑肌细胞（Smooth Muscle Cells，SMC）种植在改良的三维多孔SIS支架上，形成工程化的尿道组织，UC和SMC可以在三维多孔SIS支架上维持生长，而且动态培养系统促进了三维细胞基质的生长和类似天然尿路组织的多层黏膜结构发育。尽管SIS有许多优良的生物学特性，但也有其局限性，如在临床实验中使用效果不佳，再生潜力取决于供体的年龄和小肠面积等。

2.2 膀胱无细胞基质

膀胱无细胞基质（Bladder Acellular Matrix，BAM）是由膀胱黏膜下层去除细胞而来的一种三维支架结构，其主要成分是细胞外基质，所含的生长因子可以让种子细胞向周围组织迁移，促进血管的形成，已证明可支持体内尿道的再生。GU等[5]在兔模型上使用膀胱无细胞基质进行尿道成形术，4周后植入细胞支架显示出正常的尿道结构，6个月后无论是外观还是组织学上都很难将新尿道与天然尿道区分开来。但目前的脱细胞技术还有待改进，BAM中存在残留的免疫原性成分，这些异种抗原体极有可能引起炎症反应，从而导致移植排斥和功能衰竭[6]。

2.3 胶原蛋白

胶原蛋白（Collagen）主要取自跟腱、韧带、结缔组织，是细胞外基质的主要成分之一，具有生物相容性好、柔韧性优异、表面较为亲水以及容易大量制备等特点。VERSTEEGDEN等[7]制备了一种具有形状恢复和径向弹性的管状支架，经形态表征和力学测试，接种鳞状膀胱癌细胞的支架表现出良好的弹性。BOUHOUT等[8]使用胶原蛋白模拟膀胱的自然形状，构建出应用于膀胱的组织工程支架，支架内外表面分别培养膀胱间充质细胞和尿路上皮细胞。研究表明，胶原生成，平滑肌细胞沿管腔表面铺排生长，该膀胱衍生支架与天然组织相似，为组织工程化膀胱植入物提供了可能性，具有应用于部分替换病理性膀胱部位的潜力。

2.4 海藻酸钠

海藻酸钠（Sodium Alginate，SA）是一种天然聚合物，当与二价阳离子交联时形成可生物降解的水凝胶。海藻酸是β-D-甘露糖醛酸（Mannuronic acid，M）和α-L-古洛糖醛酸（Guluronic acid，G）的无规嵌段共聚物，海藻酸盐水凝胶的性质取决于G-嵌段和M-嵌段的含量，M-嵌段的水凝胶比G-嵌段的水凝胶更为柔软。海藻酸钠水凝胶可用于促进伤口愈合的敷料以及骨损伤修复、关节软骨再生、细胞生长的支架和药物载体。KLEKIEL等[9]以海藻酸盐为原料制备水凝胶支架，对水凝胶进行了强度测试，分析了材料与尿道相互作用的特点，设计了支架的几何尺寸，并置入兔尿道内。结果表明，置入后的支架可以在一定直径范围内有效且无损伤地扩张到尿道内，使尿液自由流动，满足支架在尿道壁处受挤压时应满足的强度要求。

2.5 丝素蛋白

丝素蛋白（Silk Fibroin，SF）占蚕丝总成分的70%～80%，由18种氨基酸组成，是一种天然生物材料。丝素蛋白大分子构象主要有Silk Ⅰ、Silk Ⅱ和Silk Ⅲ3种：Silk Ⅰ是一种无定形构象，主要是结晶度较低的无规卷曲和α-螺旋结构，处于亚稳定状态；Silk Ⅱ是一种反平行的β-折叠构象，主要是结晶度较高的β-折叠与β-转角结构；Silk Ⅲ是一种多维度的螺旋构象，介于Silk Ⅰ和Silk Ⅱ之间的亚稳态[10]。丝素蛋白大分子结构在外界条件的影响下可以相互转换，如混入有机溶剂、改变温度和溶液的pH值及水蒸气处理等调控，可以诱导不稳定的Silk Ⅰ结构向稳定的Silk Ⅱ结构发生转变。正因如此，丝素蛋白具有可控调节降解性、可自组装性、生物相容性较好等特点，在尿道重建中具有潜在的应用前景。

CHUNG等[11]采用溶剂浇铸/盐浸法制备了双层丝素蛋白基质，并结合丝素膜浇铸制备了丝素膜三维支架，并使用该材料进行了尿道成形术，对照组动物接受SIS植入术或单纯尿道切开术。结果表明，SF和SIS支架均能在原始缺损部位促进相似程度的平滑肌和上皮组织再生，分别有显著的收缩蛋白(α-平滑肌肌动蛋白、平滑肌蛋白22α)和细胞角蛋白表达，所有再生组织中均有再生的神经和血管。双层SF支架是一种很有前途的嵌套式尿道成形术的生物材料，与传统的SIS支架相比，能够促进相似程度的组织再生，但免疫原性有一定程度的降低。

3 结语

基于可降解的天然生物材料组织工程解决方案已经成为成功恢复泌尿系统结构从而实现其功能的潜在替代方案。生物组织工程材料支架具有修复泌尿系统组织缺损或重建的实用价值，但目前泌尿系统组织工程支架材料的研发和应用并不理想，存在来源短缺问题，相对于不可降解的聚合物材料来说其力学性能较差，且不可能完全复制天然细胞外环境等缺点。尿路上皮与基质之间的相互作用，组织工程移植物与宿主组织环境之间的双向相互作用，都是组织重建取得更好效果的重要因素。因为，未来泌尿系统组织工程支架材料可以与合成聚合物材料相结合，协同调控支架的性能，支持不同组织层的形成和血管化，模拟天然组织结构，尽可能满足临床性能要求。