壳聚糖基创伤急救止血材料研究进展

2022-04-07董科高明楚雪欣张志宝张丽红李素哲

生物化工 2022年5期

董科，高明，楚雪欣，张志宝，张丽红，李素哲*

（1.河北省多糖类生物医学材料工程技术研究中心，石家庄，050200；2.石家庄亿生堂医用品有限公司，石家庄，050200）

过度失血会出现失血性休克、引起严重的并发症，甚至死亡，因此在紧急情况下使用快速、高效止血材料实施急救措施至关重要，可以为后续的入院治疗和手术救治赢得宝贵时间，从而降低伤员死亡率和致残率。常用止血材料有明胶、纤维蛋白胶、α-氰基丙烯酸脂类和淀粉止血粉等，受储存条件、止血效果等因素的影响，其多用于临床手术。目前适用于现场及院前创伤急救止血材料主要包含无机类和多糖类，其中无机类止血材料主要包含沸石、高岭土、蒙脱石等，但实际应用中仍存在部分问题，如QuikClot中的沸石易放热造成组织灼伤，由蒙脱石组成的WoundStat会引起血管栓塞、炎症等生物安全性缺陷[1]。壳聚糖是公认的一类安全的多糖类材料，对其止血性能的研究可追溯至1983年[2]。近年来，随着材料技术的快速发展，壳聚糖材料性能得到充分开发，已研制出一系列高效的创伤急救止血材料。

1 止血机理和特性

壳聚糖基止血材料的止血机理可简单概括为带正电吸附的壳聚糖和带负电的红细胞和血小板，富集并黏附红细胞和血小板，活化血小板，促使促凝物质的释放，加速形成纤维蛋白网络，并与血红蛋白结合增强红细胞和血小板的黏附力，形成栓塞封闭伤口，从而实现止血和避免二次出血。壳聚糖衍生物的止血机制与壳聚糖一致或互补[3]。壳聚糖材料止血效果与其分子量、脱乙酰度、成盐形式、结构以及组成等因素有关[4-7]。

壳聚糖基止血材料相比其他类型产品具有显著优势：（1）原料多取自海洋，低毒性，具有良好的生物安全性和生物相容性；（2）不依赖自身凝血机制、对服用肝素、华法林等抗凝剂及凝血功能障碍患者有效；（3）止血效果受环境影响较小，对低温患者有效；（4）具有广谱抗菌特性，通常对金黄色葡萄球等微生物具有抑制性，可有效预防创面感染；（5）具有较强的生物降解能力；（6）能促进伤口愈合减少疤痕。

2 产品

经过多年研发，多款壳聚糖基止血产品获批上市，并持续迭代升级。基于其良好的性能，壳聚糖基止血材料得以广泛应用和推广。

2.1 国外壳聚糖止血产品

自 2003年起，HemCon Bandage、Celox Gauze、ChitoGauze、XStat等多款壳聚糖基止血材料被相继推荐列入战术战伤救治指南，并列装于美、英、加拿大及其他北约军队，在实战环境的战术战伤多阶段救治中，均发挥了显著止血功效，有效降低了士兵死伤率。除此之外 Celox Granules、HemCon ChitoFlex、Celox Rapid Gauze、Mini-stat、TraumaStat以及 Chito-SAM等产品也被配置在军队、医疗急救、执法机关、应急部门、家庭防护等领域，在日常急救和突发事件中，用于创伤、产科出血、枪弹伤、爆炸伤等出血伤情救治[8]。通过实战检验和循证医学，此类材料安全性和有效性得到充分验证，被公认为优良的创伤急救止血材料。另外，俄罗斯的 Hemoflex®Combat、乌克兰的 Revul® 止血敷料，印度的Axiostat等同为壳聚糖止血材料，都在各自国家内的创伤急救领域发挥出了积极作用。

2.2 国内壳聚糖止血产品

与国外相比，国内在壳聚糖止血材料领域研发起步较晚。我国初期的壳聚糖止血产品成分单一，多数仅用于体表小出血或渗血或牙科止血，而国外产品Celox壳聚糖颗粒型止血材料（国械注进20182641745）、ChitoGauze（国械注进 20153140254）等获批进入我国市场，长期占据创伤急救止血产品领域大部分市场份额。在国家大力倡导建设海洋强国战略和发展海洋经济的政策引领下，海洋生物医用材料得到快速发展，我国学者围绕壳聚糖止血材料取得了众多成果，同时国内一批企业集中力量加大研发技术投入和产业化建设，加快推动多款国产壳聚糖快速止血材料实现量产。

目前已批准上市的壳聚糖基创伤急救止血产品按照成分可以划分为壳聚糖、壳聚糖盐酸盐、壳聚糖乳酸盐、羧甲基壳聚糖和羧乙基壳聚糖等，另外部分产品成分为壳聚糖复合止血材料，如羧甲基壳聚糖复合钙，羧甲基壳聚糖交联淀粉等。产品剂型涵盖粉剂、颗粒、海绵、薄膜、无纺布、纱布和绷带等，已形成系列化、规模化生产。产品具备快速高效的止血性能，可应用于民用院前急救，同时也可为军队列装止血材料提供更多备选方案。

3 研究新进展

3.1 烷基化

烷基化反应使壳聚糖引入疏水基团，促进红细胞的聚集、扭曲和附聚，激活凝血因子，提高止血性能。HUANG等[9]以壳聚糖、月桂酸、氰基硼氢化钠为主要原料反应制备烷基化壳聚糖，经动物止血实验验证其是一种安全有效的止血剂。陈子浩[10]利用烷基化壳聚糖与介孔二氧化硅纳米颗粒结合制备出复合海绵，发现其能够发挥出两者各自的特点，能够更好地促进凝血，可作为急性大出血和较轻出血的止血剂。QIU等[11]以双键N-十二烷基壳聚糖和氧化石墨烯为原料，合成了一种复合低温凝胶，实验结果表明该材料具有大孔结构、较强的流体吸附能力、优异的力学性能以及形状可恢复等性能，在控制临床出血和抗感染治疗方面具有巨大的应用前景。

3.2 季铵化

壳聚糖经季铵化改性，其溶解性显著增强，所携带的正电荷中心数量增多，从而引发血小板聚集。ZHAO等[12]将季铵化壳聚糖经甲基丙烯酸缩水甘油酯功能化处理后，再与碳纳米管制备成可注射纳米止血凝胶，实验结果发现该纳米止血凝胶具有抗菌、导电、形状可记忆等优点，可用于形状不规则和不可压迫性出血的止血和伤口愈合。李继城等[13]以季铵化壳聚糖为原料，采用戊二醛交联方法，经冷冻干燥制备出医用止血海绵材料，其结构疏松多孔，富有弹性，吸水率高。

3.3 仿贻贝、藤壶化

受贻贝和藤壶水泥蛋白黏附机制的启发，开发具有湿组织黏附性仿生生物黏合剂，对于不可按压止血具有良好功效。QIAO等[14]以壳聚糖和丝素蛋白为原料，通过单宁酸交联制备出一种结构稳定的仿贻贝超分子水凝胶，其具有良好的机械性能、止血效果以及强湿态组织黏附性，可用于动脉和内脏的快速止血。YUK等[15]以壳聚糖、丙烯酸基生物黏合剂微粒为原料，通过N-羟基琥珀酰亚胺酯交联，制备出类似藤壶黏性蛋白结构的生物胶水，并发现该生物胶水能够提供牢固的生物黏附性，可实现15 s内快速止血。

3.4 复合其他止血材料

壳聚糖通过与无机类或有机高分子类及其他类别止血活性成分复合，发挥协同作用，进一步提升材料整体止血性能。HE等[16]采用湿法造粒技术制备了多孔壳聚糖与CaCO3复合颗粒，提高了产品的渗透性和吸水能力，大大缩短血液凝固时间，有效提高止血和伤口愈合的速度。SUNDARAM等[17]首先采用溶胶-凝胶法合成了纳米级生物玻璃粒子，再配置生物玻璃和壳聚糖制备出复合水凝胶，通过体外和体内凝血实验分析，发现该复合水凝胶凝血性能优于对照组。SHI等[18]采用冷冻结构化法制备了聚丙烯酸和壳聚糖冻凝胶，提高了壳聚糖材料的机械性能和止血效率；蓝广芊[19]以壳聚糖和明胶为原料，单宁酸为交联剂，采用真空冷冻干燥法制备出复合止血材料。通过动物耳动脉、股动脉和肝出血模型证明其止血效果优于对照组。BALARAM等[20]利用壳聚糖和带负电荷的酪蛋白制备出壳聚糖酪蛋白自组装纳米纤维，实验结果表明该材料能够实现快速止血，可作为枪伤和全身出血等严重出血的救治敷料。