白子菜治疗糖尿病及其并发症的研究进展

周玲梅，韦乃球，黄玉妹

（广西中医药大学 药学院，广西 南宁 530200）

糖尿病（Diabetes mellitus，DM）是指人体内的胰岛素产生量绝对或相对不足和（或）胰岛素分泌障碍，导致糖代谢紊乱并伴发脂质、蛋白质等代谢异常的一种代谢性疾病，临床表现出多饮、多食、多尿、体重减少，乏力等症状[1]。随着糖尿病病情的加重，将会引发多种并发症，导致心血管、肾脏、眼、脚等部位出现慢性进行性病变、功能减退及衰竭[2]。目前，在全球范围内，大约有4.63亿成人患DM，患病率达到9.3%，DM的患病率和发病率急速升高，已经成为严重的世界性公共卫生问题[3]。《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》中指出，我国DM人数位居世界第一，患病率上升至11.2%，是DM患病率增长最快的国家之一，患病人数位居世界第一[4]。随着国民生活方式的改变和物质水平的提升，我国糖尿病患病年龄层逐渐趋向于年轻化，中青年DM患者占发病总例数的79%，已经严重危害人们的身体健康[5]。

白子菜Gynura divaricata（L.）DC. 为菊科菊三七属多年生草本植物，又称为金鸡毛草、白背三七、明月草、富贵菜等[6]。其茎叶味咸、性凉，具有祛痰、舒筋接骨、清热止血等功效，用于治疗筋伤骨折、肺热咳嗽、创伤出血等；而根味甘、性凉，功效消肿散瘀、清热凉血，用于治疗烫伤、外伤出血、崩漏痈肿等[7]症。研究发现，白子菜含有总黄酮类、多糖类、生物碱类、三萜类、核苷类等成分[8-12]，具有抗氧化、抗炎、降血糖、降血压、抗凝血等药理活性[13-16]，广泛用于治疗糖尿病、高血压、高血脂等疾病[17]。该研究从白子菜改善胰岛素抵抗、调节糖代谢、调节血脂代谢、改善氧化应激、调节相关信号通路等方面治疗糖尿病及其治疗糖尿病并发症的实验研究进行归纳总结，有助于其进一步研究探索与开发利用。

1 白子菜对糖尿病的治疗作用

1.1 改善胰岛素抵抗

胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）是机体对胰岛素的敏感度降低，即胰岛素反应性细胞对胰岛素的反应低于正常水平，产生的胰岛素质量较低，或产生的相应抗体及各种升糖激素等物质过多，导致其分泌量不足，最终出现糖耐量异常或糖尿病，这一过程是2型糖尿病（T2DM）发生的重要机制[18]。肝脏是胰岛素调控血糖的主要靶器官，当胰岛素与肝细胞膜胰岛素受体（InsR）结合后，可激活酪氨酸蛋白激酶，催化自我磷酸化及胰岛素受体底物磷酸化并激活下游效应物，最终促进糖的转运作用[19]。韩海峰等[20]研究表明，白子菜可上调肝细胞膜InsR表达，抑制过多胰岛素的分泌，降低胰岛素抵抗。贺克等[21]进一步探讨白子菜总黄酮对2型糖尿病IR的作用，证明了白子菜总黄酮可以通过上调肝细胞膜InsR mRNA的表达来降低血糖，进而对糖尿病大鼠IR发挥改善性作用。在胰岛素诱导 HepG 2 细胞建立胰岛素抵抗细胞模型中，白子菜能够促进胰岛素抵抗 HepG2 细胞的葡萄糖消耗，改善IR[22]。在进一步研究中，韦乃球等[23]研究发现，白子菜作用胰岛素抵抗HepG2 细胞模型，能够促进HepG2 细胞摄取葡萄糖，增加InsR、葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）mRNA、蛋白激酶B（PKB）表达，减少糖原合成激酶-3β（GSK-3β）表达，提高胰岛素的敏感性。

1.2 调节糖代谢

当胰岛素分泌延迟或胰岛素分泌不足时，机体不能充分利用葡萄糖，引起血糖异常升高，导致糖代谢功能障碍。糖代谢紊乱是糖尿病发生的典型临床症状之一，因此，控制血糖含量是降低糖尿病发病率的重要策略。研究表明，白子菜总黄酮可以抑制α-葡萄糖苷酶的活性，起到降低血糖的作用[24]。CHEN J等[25]从白子菜中分离得到11种咖啡酰奎宁酸衍生物，初步构效关系研究表明，奎尼酸衍生物中咖啡酰基对α-葡萄糖苷酶和蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）有抑制作用，白子菜具有明显的抗糖尿病活性。徐雪梅等[26]通过建立相关体外筛选体系对白子菜进行实验研究，结果发现，白子菜对二肽基肽酶4（DPP-4）、α-葡萄糖苷酶的抑制率随浓度升高而增强，白子菜对DPP-4、α-葡萄糖苷酶的活性起到一定程度的抑制效果，从而发挥降糖作用。LI J等[27]研究发现，白子菜可以显著改善地塞米松诱导的抗胰岛素HepG2细胞中的葡萄糖代谢，降低小鼠空腹血糖水平，调节实验性糖尿病小鼠的葡萄糖耐量。

1.3 调节血脂代谢

目前，中国T2DM患者人数占总DM患者总数的90%以上，而T1DM和其他类型DM人数较少，T2DM最常见的病理生理改变之一是血脂代谢异常，糖尿病和血脂代谢异常关系极其密切[28]，TG和VLDL水平明显升高、HDL水平下降以及TC水平轻度升高是常见的血脂代谢异常[29]。TG和TG分解产生的游离脂肪酸（NFFA）的表达水平增加，不仅导致胰岛β细胞功能损伤而且会引起IR[30]。白子菜能降低链脲佐菌素（STZ）建立的T2DM模型小鼠血清中TG、TC和LDL-c水平，抑制血糖值的升高，调节糖尿病小鼠血脂水平趋向正常，从而改善脂质代谢紊乱，并起到一定的肝脏保护作用[31]。戴文豪等[32]以88名T2DM患者为实验对象，在膳食运动指导的基础上给予白子菜复合制剂治疗，研究发现，白子菜复合制剂治疗组患者的血糖、糖化血红蛋白（GHB）、LDL及TG较其他组均有降低。韦乃球等[33]对白子菜鲜、干品在糖尿病小鼠的糖脂代谢方面进行了探讨，结果显示，白子菜可明显降低T2DM小鼠TG、TC、LDL-c、NEFA的水平，保护肝脏损伤，改善血脂紊乱。

1.4 改善氧化应激

氧化应激是活性氧和抗氧化作用失调的一种异常状态情况，氧化应激和糖尿病的发生进展相互影响，改善与调节机体内的氧化应激状态是延缓糖尿病发展进程的重要环节[34]。DM发生后，体内自由基（ROS）生成增多，使内源性SOD、过氧化氢酶损耗，进而活力减少，导致抗氧化作用下降，并且ROS发生脂质过氧化反应反应，形成丙二醛（MDA），持续的高血糖状态进一步会用导致ROS的产生，损伤胰岛β细胞，升高血糖，加重糖尿病病情[35]。已有研究发现，白子菜的叶提取物具有明显的抗氧化活性和清除自由基能力，叶片中所含的酸性多糖可增加抗氧化酶活性，并加快胰岛β细胞恢复及新生[36]，所含的黄酮类化合物可清除自由基ABTS和DPPH，对Fe3+还原能力较强[37]。白子菜总黄酮可减轻DM大鼠胰腺β细胞的病理改变，降低DM大鼠的空腹血糖（FBG）、血清GHB、MDA水平表达，升高SOD活性[38]。XU B Q等[39]研究发现，口服白子菜干冻粉可以提高糖尿病小鼠谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和总超氧化物歧化酶（T-SOD）活性，显著降低MDA水平，升高参与胰岛素信号的相关蛋白的表达水平。王海霞等[40]研究发现，采用给STZ诱导T2DM大鼠灌胃白子菜提取物和葛根素，发现可以降低大鼠的FBG和GHB水平，明显提高大鼠血清SOD，延缓糖尿病进程。因此，白子菜对糖尿病高血糖症状的改善作用可能与抗氧化应激有关。

1.5 调节相关信号通路

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信号（PI3K/Akt）通路，是一种促生存信号通路，在胰岛细胞生长、分裂增殖和凋亡过程中起到关键作用，作为胰岛素发挥作用的主要途径之一[41-42]。杨萍[43]研究发现，白子菜冻干粉可显著上调糖尿病小鼠胰脏组织中Akt、PI3K和磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（PDK-1）基因表达，激活PI3K/Akt信号通路发挥降血糖作用，改善IR并调节胰岛素的分泌，促进胰岛素功能的恢复。韦乃球等[44]给IR大鼠灌胃白子菜治疗，结果发现，白子菜可明显增加大鼠蛋白促分裂原活化蛋白激酶（AMPK）、AMPKα1、AMPKα2 mRNA、Akt水平，通过调节AMPK/Akt信号通路，对胰岛素抵抗大鼠有改善作用。XU W等[45]将白子菜的水提取物灌胃高脂高糖饲料联合STZ建立的T2DM大鼠，发现大鼠肝脏中丙酮酸激酶M1型/M2型（PKM1/2）、p-Akt、GLUT4和PI3K p85水平增加，抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤2/Bcl2相关X（BCL-2/BAX）表达水平明显降低，进一步证明了白子菜可以通过调节PI3K/Akt信号通路关键节点的基因发挥体内降血糖作用。

1.6 其它作用

YIN X L等[46]通过高脂饮食联合STZ诱导的T2DM小鼠喂食白子菜冻干粉，发现白子菜冻干粉可以改善胰腺β细胞的病理损伤，降低血清胰岛素水平；明显增加葡萄糖转运蛋白2（GLUT2）、葡萄糖激酶（GK）、v-maf肌腱膜纤维肉瘤基因同源物A（MafA）、胰岛素促进因子1（PDX-1）、Bcl-2蛋白和减少Bax和半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶3（caspase-3）表达水平，来抑制T2DM小鼠胰腺细胞的凋亡并改善胰腺功能，减少体内血糖的含量，延缓糖尿病进程。炎症反应的产生会加快糖尿病的发展，NF-κB作为炎症反应重要的调节剂，其表达水平升高或过度激活，将分泌TNF-α、IL-1等炎症因子，激活炎症反应[47]。DONG X等[48]研究表明，白子菜冻干粉可以降低糖尿病小鼠肝组织中NF-κB、TNF-α蛋白的表达，抑制炎症反应。

2 白子菜对糖尿病并发症的治疗作用

2.1 治疗糖尿病肠道病变

在糖尿病期间，消化道的结构和功能变化会导致肠道葡萄糖吸收的增加和刷状边界双糖酶活性的改变，这一改变将会使糖尿病病理生理学进一步复杂[49]。DENG Y X等[50]通过STZ诱导的糖尿病大鼠灌胃白子菜多糖，测定大鼠肠道双糖酶（蔗糖酶、麦芽糖酶和乳糖酶）的比活性，发现白子菜多糖可以减轻十二指肠中的乳糖酶特异性活性，降低糖尿病大鼠的血糖含量，其作用机制可能与抑制肠道双糖酶活性的增加有关。

2.2 治疗糖尿病大血管病变

大血管病变是T2DM致死致残的主要因素，其主要症状是动脉粥样硬化[51]，冠状动脉、肾动脉、髂股动脉等弹性动脉和肌性动脉这些血管在病变时也会累及[52]。糖尿病大血管病变与许多因素相关，例如：内皮依赖性舒张功能有阻碍、血管内皮出现损伤、止血发生障碍、平滑肌细胞出现增生等因素[53]。乐暾等[54]研究发现，白子菜水提取物可以减轻动脉粥样硬化病理损伤，降低血糖、胆固醇、TG、HDL-C、胰岛素、MDA水平，增高T-SOD、GSH-Px水平，调节糖脂代谢紊乱及增加抗氧化效果，对T2DM模型大鼠大血管病变具有保护作用。

2.3 治疗糖尿病病足

由于对血糖含量控制不佳或血糖异常升高等原因，造成微血管、大血管、中血管、小血管的狭窄堵塞、血流功能障碍，进而使足部神经细胞缺血，神经系统功能障碍[55]。白子菜水提取物可抑制炎症反应，调节血管内皮功能，增加下肢缺血组织血管内皮生长因子表达，促进血管新生并改善下肢血供[56]。舒朝林等[57]以62例糖尿病病足患者为研究对象，在常规西医治疗的基础上加用内服白子菜复方治疗后，患者病情得到缓解，血糖、血液流变学、踝肱指数、足背动脉彩超等相关临床指标有所改善。因此，白子菜有可能成为治疗糖尿病病足的新型药物。

2.4 治疗糖尿病肝、肾损伤

随着糖尿病病情的发展，体内持续高浓度的血糖会导致肝肾组织损伤，近年来，慢性糖尿病肝、肾损伤并发症的患病率逐年增加，尤其是老年人更易发生[58-59]。金铁峰[60]研究发现，白子菜总黄酮可以改善肝细胞病变，明显降低T2DM大鼠FBG、TG、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、乙酰化的 FoxO1（Ac-FoxO1）水平，增加沉默信息调节因子1（SIRT1）、叉头转录因子（FoxO1）蛋白水平，提高胰岛素敏感性、改善氧化应激，进而对糖尿病肝损伤起到保护作用。韦美梦等[61]通过给T2DM合并急性肾损伤小鼠灌胃白子菜水煎液，发现白子菜降低空腹血糖、血清尿素氮、血肌酐水平，减少肾组织促炎因子TNF-α、IL-6含量，增加IL-10含量，对糖尿病合并急性肾损伤具有保护作用。以上研究提示白子菜具有保护肝脏、肾脏的作用。

3 结语

综上所述，已有许多实验研究证实，白子菜治疗糖尿病及其并发症主要通过改善胰岛素抵抗，调节糖脂代谢紊乱，降低活性氧自由基能力，修复和再生胰岛β细胞，抑制相关葡萄糖苷酶从而达到降低血糖和减少并发症的目的。白子菜作为药食两用的一味中药，来源广泛，价格低廉，不良作用小，在治疗糖尿病及慢性并发症方面具有很大的优势，将其研发为糖尿病及其并发症的新型治疗用药或辅助联合用药，将会产生社会、经济价值。目前大部分对白子菜的研究还处于动物实验阶段，在临床研究阶段相对较少，因此需要进一步对白子菜深入探索和研究，为临床推广提供理论依据。