缺陷型和非缺陷型精神分裂症结构脑影像的研究进展*

蒋兴梅 李 喆

精神分裂症是一组病因不明、机理不清的重性精神疾病，其往往迁延不愈，病情反复、甚至恶化，部分患者最终出现衰退和精神残疾，带来严重的经济及社会负担[1]。2019年一组针对我国的精神障碍流行病学调查数据显示，精神分裂症终生患病率为0.6%，估计近1 000万人患这类严重精神障碍[2]。神经影像技术已被广泛应用于精神分裂症的病理机制研究，基于该技术的研究发现精神分裂症患者存在大脑结构、功能及代谢的异常[3]，且与临床症状存在相关，但由于精神分裂症具有很高的异质性，使得其发病的神经病理机制仍不清楚[4～6]。美国的Carpenter WT等[7]提出缺陷型(Deficit Schizophrenia，DS)及非缺陷型精神分裂症(Non-deficit Schizophrenia，NDS)分型，前者的主要临床表现为阴性症状持续存在，阴性症状是首要的或原发的，并非继发于疾病的其他表现或治疗。DS较NDS患者阴性症状更为突出，且精神症状更难缓解，认知损害更为严重[8]，社会功能受损更为明显[9]。目前认为DS可能是同质性更高的精神分裂症亚型，可以降低研究对象的异质性，具有理想的疾病核心症状[10～12]。因此，探究DS是否具有特征性的神经病理机制，神经影像的改变是否可以解释其某些临床表现，将对阐明精神分裂症的发病机制具有重要意义。本文将针对DS和NDS的结构脑影像研究进行综述，以期为进一步探索精神分裂症的神经病理机制提供参考。

1 大脑皮层改变

目前研究表明，大脑皮层厚度减少可能是DS和NDS患者共有的脑结构改变特征[13]。精神分裂症的阴性症状与大脑皮层灰质体积减少存在联系[14]，不同部位结果的改变可能导致不同的临床症状。

1.1 额叶改变 既往研究发现，精神分裂症患者额叶皮层厚度减少[13]，特别是前额叶区域，而前额叶与高级神经认知活动密切相关[15]，提示该脑结构的改变可能与精神分裂症患者的临床症状有关。国内王晓晟等[16]纳入10例DS患者、11例NDS患者及15名健康对照，运用基于体素的形态测量学分析方法(Voxel Based Morphometry, VBM)，研究表明，DS与NDS患者均有额叶灰质体积的减少，而DS患者存在更广泛且显著的额叶灰质体积减少，包括左额内侧回、双侧额下回、左侧额中回及左侧眶回等多个额叶区域，提示额叶区域受损可能是DS和NDS共有的结构损害，但前者受损可能更重。

1.1.1 背外侧前额叶皮质(Dorsolateral Prefrontal Cortex, DLPFC) 一项研究采用感兴趣区域(Regions of Interest, ROI)的方法纳入了18例服药的慢性精神分裂症患者(包含10例DS及8例NDS)和8名健康对照，结果显示精神分裂症患者的DLPFC体积较健康对照显著减小，组间进一步比较发现，NDS组DLPFC体积减小较DS组更为明显[17]。Galderisi S等[18]的研究同样采用ROI方法纳入66例服药的慢性精神分裂症患者(其中34例DS、32例NDS)和31名健康对照，结果并未发现DS与NDS患者的DLPFC体积存在差异。因此，DLPFC在DS和NDS中的改变仍需进一步研究。

1.1.2 眶额叶皮质 既往研究发现，眶额叶皮质体积在精神分裂症患者中减少[19，20]，且眶额叶皮质体积减少可能与较差的社会功能、更严重的阴性症状和抑郁情绪有关[19，21]。但不同研究认为眶额叶皮质体积的改变与原发性阴性症状之间没有相关性[22]。Buchanan RW等[23]的研究纳入了17例DS患者、24例NDS患者及30名健康对照，结果表明，DS患者与健康对照的眶额叶皮质体积比较差异不存在统计学意义，仅NDS组的眶额叶皮质体积小于健康对照组及DS组[23]，提示NDS患者较DS患者可能有更广泛的灰质体积减少[14]。以上研究提示，眶额叶体积减少可能是NDS患者的特征性脑结构改变[22]。

1.2 颞叶改变 精神分裂症患者颞叶皮层厚度减少[20]，特别是颞上回及颞中回[13]，颞叶体积减少与阴性症状的严重程度呈负相关[22]，左侧颞上回体积减少与思维障碍严重程度呈负相关[24]，且左侧颞上回体积减小与幻听的严重程度呈正相关[25]。一项研究纳入66例慢性精神分裂症患者(34例DS、32例NDS)和31名健康对照，结果提示DS及NDS患者的颞叶皮质体积均小于健康对照，进一步比较发现，与NDS患者相比，DS患者的右侧颞叶体积减少更明显[18]。由于右侧颞叶在社会交流功能方面存在重要作用，提示DS患者在社会关系方面可能受损更为严重，可能出现更为严重的人脸识别[26]及言语交流障碍[27]。另外，DS患者较NDS患者存在异常颞叶不对称[22]，DS患者颞叶皮层体积存在选择性减少，皮层体积减小在颞上回及颞中回更为突出[28，29]。

1.3 岛叶改变 精神分裂症患者存在明显的岛叶体积减少[30]，这支持了岛叶在该疾病神经病理机制中有一定作用[28，31]。岛叶是自我意识[32]、同理心[33]和感觉刺激处理[34]的重要大脑区域，这或许可以解释精神分裂症患者的界限丧失、情感淡漠和缺乏同理心。Lei W等[35]的研究使用VBM分析方法纳入88例首发未用药的精神分裂症患者(44例DS和44例NDS)和84名健康对照，结果提示DS患者的左侧岛叶体积明显小于NDS患者和健康对照。另一项研究纳入30例未用药精神分裂症患者及28名健康对照，结果发现，以阴性症状为主的患者右后岛叶体积减小更为明显[31，35]。提示DS患者存在岛叶的选择性体积减少。另外，后岛叶与高级视觉、听觉处理和体感区域有着广泛的联系[36，37]，另有证据表明右后岛叶体积减少与患者自知力缺失有关[38]。因此，提示DS患者可能存在更为严重的高级视觉、听觉处理和体感障碍以及自知力的缺失。

2 皮层下改变

2.1 白质体积改变 Chee TT等[12]的Meta分析显示，DS及NDS患者中均存在白质体积的减少。李青等[39]纳入首发未治疗的DS与NDS患者各44例，以及健康对照44名，采用VBM方法比较各组脑结构的差异，结果发现DS患者在疾病早期就存在白质体积减少，白质损伤脑区主要涉及小脑、丘脑等[39]。国内另一项研究采用VBM方法纳入10例DS患者、11例NDS患者及15名健康对照，结果提示，与健康对照相比，DS患者在左侧额叶下回的白质体积减少，而NDS患者在左侧额叶下回、右颞中回、右枕叶舌回以及胼胝体白质体积减少；DS患者双侧额上回以及右侧顶叶的白质密度低于NDS患者，而DS患者左侧额内侧回的白质密度高于NDS患者[40]，提示DS患者可能存在更严重的白质损害。既往研究结果表明，白质体积的减少会导致大脑不同区域灰质之间的连接中断，导致患者进行高级认知活动时出现功能整合异常，大脑各区域不能一起完成复杂的认知活动[41]。针对白质纤维的研究提示，神经环路受损可能对社会情感功能带来损害。大脑中关键的白质纤维(如右侧下纵束、右侧弓状束和左侧钩状束等)形成了连接情绪表达、情绪处理和社会情绪功能的区域神经环路[13]，而DS患者核心神经心理特征之一是社会情绪功能的受损，提示这些区域的异常改变可能是DS患者特征性的神经病理机制。

2.1.1 钩束 钩束将眶额叶皮层与颞叶和杏仁核连接起来，形成了对记忆、语言和情绪处理等认知功能至关重要的神经环路[42]。一项研究纳入75例首发精神分裂症患者(33例DS和42例NDS)和78名健康对照，采用弥散张量成像(Diffusion Tensor Image，DTI)方法，运用各向异性分数(Fractional Anisotropy，FA)分析白质结构完整性，结果提示DS患者左侧钩束FA值低于NDS患者和健康对照，NDS与健康对照比较差异不存在统计学意义[13，43]，提示DS患者存在特征性钩束白质纤维的受损，可能使左侧钩束与眶额叶区域和颞叶区域之间的联系异常，从而导致DS患者表现出社会认知及社会情绪处理的异常等阴性症状[44]。

2.1.2 上纵束 上纵束是从额叶开始经顶叶弓背向后到枕叶和从顶叶弓背向后到颞叶的长束[45]。一项研究纳入75例首发精神分裂症患者(33例DS和42例NDS)和78名健康对照，采用VBM分析比较受试者的白质体积差异，采用FA分析白质纤维完整性，结果显示DS患者在小脑、双侧核外和双侧额顶叶区域白质体积减小，在后上纵束中的FA值降低[43]。目前研究发现，DS患者上纵束完整性受损，表明DS患者额叶-顶叶网络功能连接可能存在异常[46]。另外，弓状束是连接额、顶、枕、颞叶四部分的一束轴突，是上纵束的一部分。一项研究纳入18例DS患者、18例NDS患者及18名健康对照，运用DTI方法，测量白质束完整性、皮层厚度、皮层表面积和皮层下结构体积，结果表明，与NDS患者和健康对照相比，DS患者的右弓状束存在白质完整性受损[13]。右弓状束白质完整性受损提示右额顶叶联系存在异常，而右额顶叶神经网络的异常改变已在以阴性症状为主的精神分裂症患者中显示出来，并且DS患者在认知测试中也显示出该功能激活降低[47]。另外，右侧额顶叶网络与自我识别和社会理解有关[48]。因此，弓状束白质完整性受损可能与DS患者自我认知缺乏及社交困难等阴性症状有关。

2.1.3 下纵束 下纵束主要连接枕叶与颞叶[49]。既往研究纳入18例DS患者，18例NDS患者及18名健康对照，运用DTI测量白质束完整性，结果表明与NDS患者和健康对照相比，DS患者存在右下纵束白质纤维完整性的破坏[13]。右侧下纵束在面部识别和视觉情绪处理中发挥重要作用[50]，它将视觉皮层连接到梭状回、杏仁核和海马旁区域。而研究提示，下纵束的损伤会损害面部识别和处理面部表情的能力[51]。因此，右下纵束白质完整性的损坏可能与DS患者的情绪感知及面部表情的识别能力受损有关。

2.2 脑室改变 目前研究表明，脑室扩大的精神分裂症患者在阴性症状评估量表中失语、情感淡漠和注意力障碍评分更高[52，53]，但有不同研究发现扩大的脑室与精神分裂症患者的阳性或阴性症状无关[54]。一项针对DS与NDS的研究，采用ROI方法纳入66例服药的慢性精神分裂症患者(34例DS、32例NDS)和31名健康对照，研究结果表明，NDS患者存在侧脑室的扩大，但DS患者并未发现侧脑室扩大[18]。一项纵向研究纳入13例DS患者、26例NDS患者和18名健康对照，随访5年后发现，DS患者的双侧脑室均比NDS患者扩大更为明显[55]。而目前尚未发现脑室扩大与精神分裂症临床症状存在相关性。由于目前研究结果不一致，需进一步研究探索脑室改变与DS、NDS之间的关系。

2.3 边缘系统

2.3.1 伏隔核 一项研究纳入22例DS患者、22例NDS患者和22名健康对照，测量深部灰质结构体积，与健康对照和NDS患者相比，DS患者的左伏隔核体积减小[56]，在年龄更大、病程更长的患者中，伏隔核体积减小更为明显，提示DS患者可能在伏隔核中表现出时间依赖性的体积缺失[56]。左伏隔核体积减小可能与优势半球在激励行为中的关键作用相关[57]，提示伏隔核体积减小可能与DS患者的动力缺乏及快感缺失的阴性症状有关。

2.3.2 丘脑 既往研究发现，与健康对照相比，精神分裂症患者双侧丘脑体积显著减少，且患者组与对照组的左侧丘脑体积均比右侧减小[58]。De Rossi P等[56]纳入22例DS患者、22例NDS患者和22名健康对照，测量深部灰质结构体积，结果表明，DS及NDS患者双侧丘脑体积均较对照组减小，但DS与NDS患者之间丘脑体积比较差异不存在统计学意义。协调运动活动的皮质-小脑-丘脑-皮质环路负责信息、思想和感知的正确协调、关联和优先排序，该神经环路的结构异常会产生一定“认知障碍”，即难以确定优先级、处理、协调和响应信息，这种协调障碍是精神分裂症患者的基本认知障碍[59]，是患者思维障碍的体现形式之一[60]。因此，丘脑体积减小可能是DS与NDS共有的神经病理改变。

2.3.3 扣带回 目前研究提示，与健康对照相比，阴性症状突出的精神分裂症患者右半球前扣带回体积显著减少[61]。Takayanagi M等[62]研究纳入18例DS患者、30例NDS患者和82名健康对照，测量扣带回灰质体积、皮质厚度和灰/白质界面面积，比较3组间灰质厚度，发现DS和NDS患者的双侧前扣带回均较对照组变薄[28，62]，进一步比较发现，DS患者体积减小较NDS患者更为明显[62]。由于前扣带回体积减少与执行功能障碍相关[63]，提示DS与NDS均存在执行功能的缺陷，但前者受损更重。另有研究发现，右侧扣带回的异常可以区分精神分裂症患者是否患有缺陷综合征，提示右侧扣带回异常可能是DS患者的特征性神经病理改变[62]。

2.3.4 海马 Ellison-Wright I等[64]的Meta分析表明，精神分裂症患者双侧海马体积减少[65，66]，但不同研究未能观察到海马体积的明显变化。而针对具体亚型研究发现，DS与NDS之间比较差异不存在统计学意义[23]。Lei W等[67]纳入34例首发未用药精神分裂症患者(14例DS和20例NDS)及32名健康对照，采用VBM分析被试灰白质体积在12个月内的纵向变化，结果发现，与对照组相比，DS与NDS患者的海马体积均进行性减小。因此，海马体积的改变可能是DS与NDS共有的神经病理改变。

2.3.5 尾状核 一项研究纳入17例DS患者，24例NDS患者及30名健康对照，结果发现，与对照组相比，DS及NDS患者的左侧尾状核体积均增大，但在DS与NDS患者之间比较，左侧尾状核体积的差异不存在统计学意义[23]。进一步研究发现，DS患者的右侧尾状核较NDS患者增大[24]，提示左侧尾状核体积的改变可能是DS和NDS共有的神经病理损害，而右侧尾状核体积改变可能是DS患者特异性的神经病理损害。

3 全脑结构改变

基于全脑皮层厚度的研究发现，与对照组比较，DS与NDS有一致的皮层厚度减少的区域，但两组患者之间比较差异不存在统计学意义[13]。一项研究[68]纳入32例DS患者，32例NDS患者及相匹配的32名健康对照，采用图论的方法构建基于皮层厚度的全脑结构连接网络，结果发现仅DS患者表现出额顶叶及额颞叶结构连接增加，提示DS可能存在特征性的结构连接的异常。

4 小结与展望

综上所述，尽管目前针对DS和NDS开展了一定的结构脑影像研究，但结果还不一致。可能与样本量大小、病程长短、是否服药等因素有关。另外，纵向的随访以及基于全脑皮层结构改变的研究还比较缺乏。未来需要扩大样本量，针对首发未服药的患者，并动态随访其变化及与临床症状的关系，进一步探索DS与NDS的神经病理机制。但目前的研究也初步提示DS可能是同质性更高的精神分裂症亚型，可以降低研究对象的异质性。另外，DS可能是具有特征性神经病理损害的“部分独立”的精神分裂症亚型，这为进一步探索精神分裂症这类高度异质性疾病的发病机制提供一定帮助。