高血压脑出血患者血肿扩大及治疗研究进展

徐 敏 项静燕 张力壬 陈 凤 耿 直

上海交通大学附属第六人民医院，上海 200233

颅内出血（intracerebral hemorrhage，ICH）是仅次于缺血性脑卒中的卒中类型，占所有卒中类型的10%～20%。高血压是其主要危险因素，据统计高达78.8%的患者既往有高血压史［1］。高血压脑出血是一种高病死率、致残率的疾病，血肿扩大是早期神经功能恶化和预后较差的一个重要的决定性因素［2-3］，识别有血肿扩大较高风险的患者并采取积极主动的有效治疗策略非常有必要。本文简述了高血压脑出血的流行病学、病理生理过程和诊断，重点总结了血肿扩大的定义、危险因素及预测、相关治疗进展。

1 流行病学

由于血压和血管对于环境变化的反应，高血压脑出血最常发生于早上和冬季［4］。一项大型荟萃分析报道高血压脑出血的总发生率为26.4/100 000人（19.7/100 000 人～30.7/100 000 人）。该项荟萃分析纳入的所有研究显示，亚洲人群脑出血的发生率几乎是其他洲人群的2 倍。脑出血的发生率随着年龄的增长而显著增加，85 岁及以上人群每年脑出血的风险较45～54 岁人群增加了近10倍［5-6］。

2 病理过程

高血压是ICH 最重要的危险因素［7］。ICH 与慢性高血压引起的小动脉、微动脉瘤破裂以及由于血压急剧升高引起的正常小动脉、微动脉和毛细血管破裂有关［8］。高血压脑出血大多数发生在脑深部结构，如基底神经节、丘脑、脑桥和小脑，包括小穿通动脉的血管分布区域［9］。通常由于原发部位持续出血和随后的血肿周围血管破裂，出血不会迅速停止，甚至部分扩大。除血肿机械压迫周围脑组织外，原发性血肿引起继发性损伤，如兴奋毒性、炎症反应和氧化应激导致细胞死亡、血-脑屏障破坏和周围水肿。血肿周围水肿也会导致最初损伤的神经进一步受损。

3 诊断

突发性脑出血通常会引起头痛、呕吐、意识改变、身体一侧偏瘫以及局部神经功能缺损。ICH的鉴别诊断是缺血性脑卒中，电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）是在急诊室进行ICH诊断的最可行检查之一，两者CT图像上的脑实质相比，ICH表现为高密度。CT是区分缺血性和出血性脑卒中相对简单有效的方式，通常还进行CT 血管造影（CT angiography）评估血管病因，如脑动脉瘤和脑血管畸形，还需进行血液检验以排除凝血障碍引起的脑出血。

4 血肿扩大（hematoma expansion，HE）

4.1 血肿扩大的发病率血肿扩大是在ICH早期最为突出的现象，是初始血肿量外的独立危险因素，是引起患者早期神经功能恶化和预后较差的重要决定性因素［10］。据报道血肿扩大的发生率为14%～38%，这种广泛的差异可能是由于不同研究使用的评估方法和入选标准不同［11-12］。

4.2 HE的定义 根据连续的CT 扫描，目前临床上对HE的定义使用各种不同的临界值，如血肿扩大的放射学标准是相对增长40%或绝对增长＞12.5 mL［13］，前瞻性研究将HE 定义为出血量相对增长33%［14］。另一项针对ICH 患者的研究将其定义为绝对增长20 mL或相对增长50%加上绝对增长2 mL［15］。一项评估点征预测值的研究将血肿扩大定义为绝对增加6 mL 或相对增长＞30%［16］，而ICH 对重组因子VII（recombinant factor VII，rfVIIa）的试验是采用组合临界值，即相对增加33%，绝对体积增加12.5 mL［17］。一项最新发表在Stroke 上的研究将新的脑室内出血的发生或脑室出血扩展≥1 mL 纳入HE 范畴。迄今为止尚无关于血肿扩大的公认的标准定义，尽管如此，对HE的全面分析发现所有上述定义均与脑出血的不良预后相关，并且阳性预测值的敏感性随着升高的临界值而降低［18］。

4.3 HE 有关的危险因素尽管尚不清楚HE 病理生理机制，但仍有几个HE的决定因素，包括年龄、首次CT扫描时间、意识下降、初始血肿量、CTA扫描上的点征、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）扫描上的微出血病灶［19］。ICH发生后越早进行第一次CT扫描，HE发生率越高。对ICH患者的早期CT 研究表明，＞33%的患者在发病1 h 内成像时可出现明显的血肿扩大［14］。一项针对HE 患者的前瞻性研究发现约38%的HE患者是在症状发生后3 h内进行CT扫描［14］。尽管ICH患者发病24 h后发生HE很少见，但ICH患者入院后24 h进行CT扫描也是必要的［13］。

CTA上的点征是指造影剂外渗造成的斑点样改变，可能是HE和不良预后的早期预测指标［20］。尽管HE常发生在有CTA点征的患者中，但并非所有这些患者均会发展为HE，因此点征对预测HE 的敏感性较低［21］。与单独的点征相比，尾征与斑点征同时出现对HE的预测更为敏感［22］。一项对造影剂外渗速度和点征增大的研究进一步完善了预测HE的能力［23］。多模态CT对点征的评估对预测HE具有更高的敏感性［24］。点征出现频率与症状出现到开始CTA 扫描的时间成反比，因为随着时间的增加，HE 发生率降低［7］。

首次CT扫描的出血量是HE的另一个重要影像学指标。较小的ICH 出血体积与较少的HE 和更好的预后相关［25］，而首次CT 扫描血肿体积越大发生HE 的概率越高，且预示结局不良［14,17］。在调整首次CT扫描时间和初始血肿量之后，CT扫描发现混合征是HE 的独立预测因子［26］。尽管混合征之前被重新定义为ICH中的低密度区，但它仍是HE的可靠预测指标［27］。另一种新型的预测HE标志物称为渗漏征，也是一种有意义且敏感的HE的预测因素［28］。

使用抗血小板药、抗凝药或存在某些疾病也可能导致凝血障碍，凝血障碍与HE相关。凝血障碍由凝血参数决定，如纤维蛋白肽A（fibrinopeptide A，FPA）和凝血酶-抗凝血酶-Ⅲ复合物（thrombinantithrombin-Ⅲcomplex，TAT）。凝血系统受损显然促进了血肿的进行性扩大［29］，且入院时血红蛋白水平低与ICH后的HE和预后不良有关［30］。

4.4 HE 的预测评估限制HE 方法的临床试验失败的原因之一与识别HE风险最高的患者有关，因此建立评估ICH患者HE风险的预测模型，更好地评估患者的状况以降低发病率和病死率至关重要。HE的预测模型还可以在研究HE 限制的临床试验中优化患者的纳入和分层，从而改善这些试验的性能。

急性脑出血强化降压Ⅱ期（INTERACT2）试验数据集得出的BRAIN评分包括5种HE预测因子：基线血肿量、ICH复发、使用抗凝药华法林、脑室扩大以及症状发生开始到扫描基线CT 的时间。该评分具有很好的区分度（C 统计值：0.73）和校准度（Hosmer-Lemeshow检验，P=0.82），可以预测INTERACT1数据库中HE 的发生，因此可以准确地预测ICH 后发生HE 的风险。BRAIN 分数可用于改善临床试验入组以及ICH患者的管理［31］。

由于BRAIN 分数来自临床试验数据库，因此严格的入组标准往往会增加选择偏倚并降低该预测模型的可推广性。HE预测模型来自单中心研究，然后在另一个独立中心进行了验证［32］。该模型基于4 个预测因子［即使用华法林钠、点征、更短的CT扫描时间（＜6 h）和基线ICH体积］，C统计值为0.77，表明该模型在验证队列中可很好地区分，但该模型的校准在研究中并未明确指出。

并非所有ICH 患者均接受造影剂增强的CT 扫描，因此与造影剂外渗相关的CT 征象对于预测HE相对不切实际。The Non-contrast Hematoma Expansion Prediction（HEP）评分基于6 个风险因素构建，C 统计值为0.76，具有良好的校正［33］。该评分预测HE的准确性在独立队列中得到验证，并相当于点征的准确性。HEP 评分易于使用，可能具有识别HE的潜力［34］。

机器学习是人工智能领域的研究重点，对各种研究领域都有广泛的意义。最近，支持向量机（support vector machine，SVM）用于预测ICH 后发生HE。该SVM 模型的特征包括灵敏度、特异性、总体准确性以及在外部验证数据集中的受试者工作特征曲线（AUC）值以下的面积，分别为78.9%、83.7%、81.3%和0.85［35］，因此这种有价值的方法可以提高HE预测的准确性，值得进一步研究。

上述发现表明迫切需要基于多中心数据开发HE预测模型，有必要进行大规模的国际验证以测试HE预测的准确性。未来的研究应确定临床实践中HE预测模型的效率，以帮助HE预防、治疗和试验入组。

5 药物治疗

5.1 高血压的治疗高血压既是ICH 的病因，又是ICH 不良转归的预测因素。治疗高血压可以预防ICH 发生，当舒张压降低10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）时，卒中的风险降低高达56%［36］。尽管如此，控制ICH患者高血压的效果和策略仍存在争议。

支持降低血压的研究者认为高血压是HE 的危险因素，并与不良预后相关。一项回顾性研究发现最大收缩压（systolic blood pressure，SBP）与HE 独立相关，且目标SBP≥160 mmHg 与HE 的高风险显著相关。SBP 升高会增加发生HE 的风险，而将SBP 降至＜150 mmHg可能会预防这种风险的发生［37］。日本的一项研究还发现血压波动与HE有关［38］，24 h动态监测值中SBP＞180 mmHg的百分比与HE 具有独立相关性［39］。

INTERACT1 试验证明了早期强化降压的安全性，目前是在ICH发生后6 h内SBP＜140 mmHg，初步显示强化治疗组的HE 风险明显低于指南组［40］。INTERACT2 研究进一步明确了强化降压的安全性［41］。然而，就病死率和90 d结果而言，旨在控制血压的强化措施未能取得显著成果。此研究尽管序贯分析显示改良Rankin量表评分的分布发生了显著的有利变化，但该研究并未显示出强化治疗后减少HE发生的积极作用。

The ICH Acutely Decreasing Arterial Pressure Trial（ICH-ADAPT）研究评估了迅速降低SBP后ICH患者血肿周围脑血流量（cerebral blood flow，CBF）的降低，并发现相对于＜180 mmHg组，在＜150 mmHg的目标组中CBF 并未显著降低［42］。这些研究表明，对于ICH 患者急性降压是安全的，而2 组的HE 发生率相似。

The Antihypertensive Treatment of Acute Cerebral Hemorrhage (ATACH)研究表明，ICH 发作6 h 内更大程度地降低SBP与HE的下降相关，还与病死率和发病率降低相关［43］。ATACH Ⅱ试验已验证早期和快速降低SBP 的功效，SBP 的下降被定义为症状发作4.5 h内的目标SBP为110～139 mmHg［44］。关于主要结局（即3个月时的死亡和功能结局），即使是根据改良的Rankin 量表的序贯分析，强化治疗也没有显示出明显优越性。

5.2 止血疗法鉴于有证据表明HE 可在发病后数小时内发生，因此已考虑采用各种止血疗法预防HE发生，并降低与ICH 相关的病死率和致残率。在各种止血疗法中，rFⅦa 似乎是治疗HE 最有前景的药物。一项rFⅦa 研究的2b 期临床试验将ICH 患者随机分为2组，在第1次CT扫描后1 h内接受安慰剂或40、80 或160 μg/kg rFⅦa［45］，结果表明rFⅦa 治疗显著限制了HE，改善了功能结局，并降低了病死率。然而，尽管该治疗显著限制了HE，但The Phase ⅢField Factor Seven for Acute Hemorrhagic Stroke（FAST）试验未能证实rFⅦa 对病死率或功能结局的保护作用［46］。在Ⅱ期和Ⅲ期FAST 试验数据亚组分析中，年龄＜70 岁、初始血肿体积＜60 mL、脑室内出血＜5 mL且在2.5 h内接受rFⅦa治疗的ICH患者，rFⅦa治疗对HE限制以及功能预后有积极作用［47］。因此，必须确定最有可能从rFⅦa治疗中受益的患者。

由于rFⅦa试验已经证明了选择患者的重要性，因此识别出可能发生HE 并受益于定向治疗的ICH患者可能会改善未来的临床试验。点征是HE 的有希望的预测指标，在PREDICT 研究中得到验证［20］。接着点征被用于一些临床试验，以识别最有可能发生HE 的患者并评估止血疗法对HE 的疗效。随后SPOTLIGHT和STOP-IT随机临床试验研究使用CTA点征作为筛选血肿扩大的人群，结果显示，给予发病约3 h 的点征阳性ICH 患者rFⅦa 治疗，并未显著改善患者影像或临床结局。氨甲环酸作为止血药物，常被用于外伤后出血及产后出血，具有一定疗效，但用点征指导氨甲环酸预防脑出血血肿扩大的多中心临床试验（the Spot Sign and Tranexamic Acid On Preventing ICH Growth-AUStralasia Trial，STOPAUST）结果显示，与对照组相比，在症状出现4.5 h内接受氨甲环酸治疗的CTA上有点征的脑出血患者血肿扩大风险并未下降。

5.3 神经保护疗法ICH 引发各种后续病理反应，包括血-脑屏障的破坏、兴奋毒性、神经炎症和氧化应激，可导致细胞死亡。因此，中断这些病理过程的潜在疗法可能会使ICH 患者受益［48］。钙通道拮抗剂、谷氨酸受体拮抗剂、自由基清除剂、非甾体抗炎、一氧化氮合酶抑制剂和生长因子的神经保护作用也已在临床试验中进行测试，然而多种神经保护剂的基础研究结果显示阳性结果，但在后续的临床试验中未能证明有效。

N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体在ICH 后的兴奋毒性中起重要作用。GAIN 试验检验了NMDA抑制剂gavestinel 对急性脑卒中的神经保护作用，与安慰剂组的3 个月总生存率和功能结局相比无明显差异［49］。NXY-059 是一种自由基捕获剂，对缺血性脑卒中具有神经保护作用［50］，尽管CHANT试验证明了其在ICH 中的安全性和耐受性，但该药物未能改善3个月病死率或神经功能缺损［51］。同样，研究显示其他几种神经保护剂，包括胞磷胆碱、瑞舒伐他汀、甘露醇和甘油、去铁胺、镁剂、MMP拮抗剂、补体拮抗剂等对ICH患者也无效［52］。

尽管之前关于神经保护疗法的试验结果令人失望，但目前的临床试验正在评估辛伐他汀、去铁胺、塞来昔布、吡格列酮和牛磺去氧胆酸是否可以改善ICH 患者的预后［53］。从尚未能为ICH 患者研发出治疗药物的试验中吸取经验，改善未来的临床试验设计，相信在未来几年内将为ICH 研究出其他有希望的神经保护疗法。

6 手术治疗

6.1 去骨瓣减压术（decompressive craniectomy，DC）和血肿清除术开颅血肿清除术是ICH 患者使用最广泛的外科治疗方法［54］。在实验性ICH 模型中，手术清除可减轻血肿周围的炎症反应并减少延迟的细胞死亡。尽早清除血块可能会降低血液和血浆代谢产物的毒性作用，减轻周围的继发性损伤，并防止HE，但ICH的手术疗效尚未得到证实。一队列研究显示去骨瓣减压降低了颅内压并改善了ICH患者的预后［55］，可减少与DC 相关的并发症发生，研究者得出的结论是DC对于ICH患者是可行的，并可以降低病死率，但有必要进行较大规模的前瞻性研究，以评估该手术的安全性和有效性。另一项研究发现进行DC的患者较未行DC的脑出血患者的病情好［56］。研究报道，经去骨瓣减压术、血肿清除术和脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）引流治疗的大量（≥60 mL）高血压壳核出血（hypertensive putaminal hemorrhage，HPH）患者的总生存率为75.6%［57］。在该研究的33例患者中，格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）评分＜6分和入院时血肿量≥90 mL的患者均未取得良好的功能。这些发现表明大量HPH的手术治疗是挽救生命的方式，特别是对于GCS评分7～8分、ICH量60～90 mL的患者。同样，一项前瞻性随机研究评估了开颅手术和早期血肿清除以及药物治疗，通过格拉斯哥预后量表（Glasgow outcome scale，GOS）发现手术治疗患者的结局优于药物治疗的患者［58］，但手术治疗并不能降低病死率。在亚组分析中发现手术治疗可以提高出血量30～80 mL的ICH患者的生存质量，但对血肿＞80 mL的患者无显著影响。

The Single-Center Surgical Treatment for Intracerebral Hemorrhage（STICH）试验评估了12 h内手术清除血肿术对幕上ICH 的实用性［59］，手术组的病死率在1个月时低于药物组，但在6个月时病死率相似。尽管国际STICH试验提供了有关ICH的手术治疗效果的最佳可用证据，但根据6 个月时GOS评分，与初始药物治疗相比，未发现早期手术有明显益处。首先，只有在研究人员确定不适合进行紧急神经外科手术后，才对患者进行研究；其次，本研究中的ICH体积为4～210 mL［60］，与最初的保守治疗相比，STICH Ⅱ试验评估了皮层ICH 为10～100 mL 且无脑室内出血证据的患者，早期手术是否可以改善预后［54］，主要结果是基于格拉斯哥扩展预后量表（extended Glasgow outcome scale，GOSE）的6 个月时预后的有利或不利结果。该研究早期手术组患者中41%在6个月时有良好的预后，而最初的保守治疗组中则为38%［优势比（OR=0.86），95% CI：0.62-1.20，P=0.367］。尽管基于GOSE结果，手术治疗优于保守治疗，但在最初的6个月中早期手术的实际生存优势并不明显，而且最初的保守治疗组中21%的患者表现出基于GCS评分的恶化，并接受了手术治疗，这可能会影响观察到的保守治疗效果，最终导致无法分辨出哪些ICH患者分组可从手术而不是药物治疗中受益。6.2 微创治疗尽管开颅手术仍是ICH的最常见手术治疗方法，但对于最佳技术尚未达成共识。ICH后的微创治疗可能会减少颅骨切开术相关并发症的发生并提高疗效，但尚未得到证实。微创治疗可以更精确地定位血肿，并将对正常脑组织的伤害降至最低。MONTES等［61］研究表明立体定向CT引导下的抽吸和溶栓治疗安全有效地减少了ICH的体积。鉴于该研究的队列较小，治疗和未治疗的患者在病死率和发病率方面的差异仍有待确认。微创外科手术加阿替普酶治疗脑内出血的初步研究表明，立体定向血肿抽吸加阿替普酶的治疗可显著减少血肿量［62］。在一项对10例ICH患者的研究中，6例接受内镜下血肿清除术，术后1 d血肿量减少（80±13）%。因此，内镜下血肿清除术是一种立即清除血肿有效的、有前途的技术。

在一项对226 例基底节出血患者进行的前瞻性随机研究中，手术治疗和保守治疗之间的总体病死率差异无统计学意义（15.3% vs 22.4%，P=0.52）。该研究使用改良型脑出血（MICH）评分量表（有3个组成部分：GCS评分、血肿量和脑室内出血或脑积水）以确定哪一组可以从内镜下血肿清除术中受益。GCS评分分为三类（3～4 分、5～12 分和13～15 分），血肿量分为三类（≤20 mL、21～50 mL 和＞51 mL），总分范围0～5分。该研究表明MICH评分0～2分的患者保守治疗的6 个月病死率与手术治疗差异无统计学意义，但在MICH评分3～4分的患者中，保守治疗的6个月病死率显著高于手术治疗，MICH评分5分的2个治疗组患者均在研究过程中死亡。一项最新研究表明微创内镜手术是安全的，可显著降低ICH 患者的病死率。

由于外科治疗不能改善有严重神经功能缺损的ICH患者的功能结局，因此有学者进行了一项研究，以评估立体定向清除术与保守治疗在该人群中的疗效。神经学等级（1，睁眼；2，眼睛闭合但对微弱刺激开放；3，眼睛闭合但对强刺激开放；4，眼睛不睁开，但四肢向刺激物移动；5，眼睛不睁开，四肢不向刺激移动）得分4～5 分的患者被排除研究。在神经系统等级为3的患者中，微创手术与较低的病死率和更好的功能恢复相关；神经系统等级为2 的患者中，手术组的病死率较低，功能结局恢复较好，但差异无统计学意义。随后的多元回归分析表明整体立体定向清除术有助于取得更好的结果。

The Stereotactic Treatment of Intracerebral Hematoma by Means of a Plasminogen Activator（SICHPA）试验包含71例ICH患者，评估了尿激酶输注立体定向下去除血肿的效果，并再次证明立体定向抽吸减少了ICH的体积，安全可行，但微创手术的疗效与非手术治疗的疗效无统计学差异。在一项单中心试验中，随机分配100例ICH患者在出血后48 h内接受内镜下清除术或药物治疗，与药物治疗相比，内镜下手术治疗显著降低了病死率（30% vs 70%，P＜0.05）。对于血肿＜50 mL 的患者，内镜下手术与药物治疗相比显著改善了功能，尽管两种治疗的病死率相当。对于血肿＞50 mL的患者，微创手术显著降低了病死率，但未比药物治疗获得更好的功能恢复。

迄今为止最大的评估微创治疗的试验包括377例基底节脑出血（25～40 mL）患者，这些患者被随机分配接受微创穿刺治疗（n=195）或保守对照治疗（n=182），评价的主要指标为14 d 时神经功能缺损程度、90 d时的病死率和日常生活能力。尽管第14 天和第90天在微创穿刺术组中观察到神经功能的显著改善，但2 组在3 个月内的累积病死率无统计学差异（6.7% vs 8.8%，P=0.44）。因此，研究得出结论为微创手术安全，并可能提高基底节脑出血患者的独立生存率。

7 结论

ICH 后HE 发生率高，并与不良预后独立相关。预测模型可以帮助识别容易发生血肿扩大的ICH患者，从而尽早干预，但对HE 的早期预测和干预是否可以降低ICH患者的发病率和病死率还需要进一步研究。尽管控制ICH患者高血压的效果和策略仍存在争议，但SBP≥160 mmHg与高HE风险相关，所以SBP降低至150 mmHg以下可能会降低这种风险，并以SBP＜140 mmHg 为目标的早期大幅度降低血压是安全的。rFⅦa是用于限制ICH患者亚组的HE并改善其功能结局的有前途的疗法，因此确定可能受益于rFⅦa治疗的患者具有重要意义。

传统的去骨瓣减压术和血肿清除术是挽救生命的方式，但不能显著改善ICH患者的功能结局。微创外科技术的发展使更多的血肿体积＜50 mL的ICH患者可以结合尿激酶进行内镜下血肿清除术或立体定向穿刺术。微创手术安全并可以显著改善神经功能。