间变性浆细胞肿瘤21例临床病理学分析

郑 重，李志文，史倩芸，何 璐，吴鸿雁，陈洁宇，樊祥山

浆细胞肿瘤(plasma cell neoplasms, PCN)是指由生成免疫球蛋白的浆细胞克隆性增殖形成的肿瘤，通常会在血液和(或)尿液中检测出单克隆免疫球蛋白。其根据临床和实验室检查主要分为浆细胞骨髓瘤(plasma cell myeloma, PCM)、骨的孤立性浆细胞瘤(solitary plasmacytoma of bone, SPCB)、骨外浆细胞瘤(extraosseous plasmacytoma, EPC)、免疫球蛋白沉积病、POEMS综合征和重链病等，以前三者更为常见[1-3]。间变性浆细胞肿瘤(anaplastic plasma cell tumors, APCN)是指PCN内出现显著多形性/异型性的肿瘤细胞，细胞核增大且偏位，呈巨核或多核；同时增殖指数明显增高[4-5]。APCN较少见，国内仅见数篇报道[6-8]，且APCN相对于普通PCN表现出更为激进的生物学行为和更差的预后[1-2]。本文现收集21例APCN，分析其临床病理学特点、诊断与鉴别诊断和预后等特征，旨在提高临床和病理医师对APCN的认识水平。

1 材料与方法

1.1 材料收集2013年5月～2021年3月南京大学医学院附属鼓楼医院病理科诊断的21例APCN。其中男性15例，女性6例；年龄26～92岁，平均63岁。所有患者均行电话随访。

1.2 方法患者均行肿瘤活检或手术切除，标本均经10%中性缓冲福尔马林固定，常规石蜡制片，HE染色，免疫组化染色和分子病理检测。其中免疫组化染色采用EnVision两步法，一抗CD20、CD79a、CD138、CD38、MUM1、κ、λ和Ki-67等，试剂均购自Dako公司。EBER原位杂交选用荧光素标记的EBV编码的小mRNA探针，购自北京中杉金桥公司，具体操作步骤按试剂盒说明书进行。基因检测采用FISH法，使用的探针包括IgH断裂探针、1q21扩增探针、RB1缺失探针、p53突变探针、MYC断裂探针等，试剂盒购自广州安必平公司，操作步骤按试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 临床特征21例APCN中，13例行血清学检查，其中有9例出现单克隆免疫球蛋白。14例行骨髓活检：显示9例出现浆细胞异常增生。12例单发病变主要位于鼻腔鼻咽部(6例)，颅骨、胫骨、胸骨、椎骨、睾丸和乳腺各有1例。另有9例表现为全身多发性骨质破坏伴软组织肿块，软组织发病部位多样，包括颈背部、枕部、乳腺等(表1)。

表1 21例APCN的临床病理学特征

2.2 病理特征肿瘤细胞呈弥漫片状分布，细胞大小不一，呈圆形或不规则形，胞质嗜碱性；细胞核偏位或呈分叶状，可见多形性核、奇异型核和多核细胞，染色质呈粗大的团块状，核仁明显，可见Dutcher小体；核分裂象易见。此外，所有病例至少在局部区域可见成熟性浆细胞瘤组织学形态，即瘤细胞胞质嗜双色性，核偏位，可见核周空晕(图1～3)。

图1 肿瘤呈弥漫片状分布，细胞大小不一，多形性明显，可见多核及巨核细胞，染色质呈粗块状 图2 巨核细胞核偏位，可见Dutcher小体(箭头)，周围见较多成熟性浆细胞瘤形态的肿瘤细胞 图3 肿瘤细胞核可见1个或多个核仁，核分裂象易见(箭头) 图4 肿瘤细胞呈CD138胞膜弥漫阳性，EnVision法 图5 肿瘤细胞呈轻链限制性，κ为弥漫阳性(A)，λ为阴性(B)，EnVision法 图6 肿瘤细胞EBER弥漫阳性，原位杂交

2.3 免疫表型和EB病毒检测免疫组化显示肿瘤细胞CD38、CD138(图4)和MUM1均弥漫阳性；12例CD79a阳性，CD20均阴性。19例呈免疫球蛋白轻链限制性，其中κ链11例，λ链8例(图5)。肿瘤细胞Ki-67增殖指数为20%～80%，多大于50%。21例APCN均行EBER原位杂交检测，其中3例单发性鼻腔病变为弥漫阳性，其余均为阴性(表1，图6)。

2.4 分子病理学改变7例患者行分子病理检查，均见IgH基因重排和1q21扩增；另有4例RB1基因缺失，3例p53突变，1例MYC基因断裂。

2.5 病理诊断综合患者的临床及实验室检查结果、影像学特征和病理学改变，11例最终诊断为间变性PCM；8例诊断为间变性EPC；2例诊断为间变性SPCB(表1)。

2.6 治疗与预后11例间变性PCM主要采用联合化疗，另有2例分别行放疗和中医治疗；8例间变性EPC主要为手术治疗，1例伴有手术后放疗；2例SPCB采用放疗和化疗各1例。12例患者获得随访资料，6例死亡(5例为间变性PCM)，2例复发(均为间变性PCM)，4例无瘤存活。

3 讨论

PCN根据其肿瘤细胞形态分为成熟性、未成熟性和间变性等组织学类型[9]，其中非成熟性PCN与高危疾病显著相关[10]。APCN是PCN的少见亚型，表现出明显的细胞异型性和多形性，部分呈浆母细胞形态。这些特征与成熟性PCN形态学差异较大，仅从形态学上较难直接诊断，需结合临床及免疫表型等特征进行综合诊断。

3.1 临床特征APCN最常见的类型为间变性PCM[4-8]，其临床表现为多发性溶骨性病变伴血液和(或)尿液单克隆免疫球蛋白升高，骨髓活检可见浆细胞异常增生。有报道认为APCN多发生于年轻患者[5]，但根据文献[6-8，11-12]和本研究回顾分析显示，中老年男性更容易发病。间变性PCM多数为成熟性PCM进展而来[6-8,11]，本组间变性PCM均为多发性骨质破坏继发软组织肿块，并有1例(例21)曾在14年前诊断为PCM，支持上述观点。除了PCM之外，在SPCB和EPC中也可以出现间变性特征，最常见的发病部位为鼻腔鼻咽部，本组其中1例也是成熟性形态进展而来(例1，6个月前诊断为EPC)。

3.2 病理特征组织学上，肿瘤细胞呈弥漫片状分布，细胞大小不一，呈显著多形性；胞质嗜碱性，核周空晕不明显；细胞核偏位或呈分叶状，可见多核和奇异型核；染色质呈粗大的团块状，并可见Dutcher小体，部分可出现破骨样巨细胞[4]。此外，肿瘤内均可出现成熟性PCN的组织学形态，此为APCN的重要诊断线索。免疫表型上，APCN与成熟性PCN类似，CD38和CD138均弥漫阳性，CD20阴性，免疫球蛋白呈轻链限制性，但CD79a表达有所下降。APCN中Ki-67增殖指数明显高于成熟性PCN[13]，其中伴髓外受累的间变性PCM多数Ki-67增殖指数大于50%，间变性SPCB和EPC相对较低，但也均大于20%。分子遗传学研究显示APCN经常出现1q21扩增[14]、p53缺失、RB1缺失和(或)13号染色体异常[15]。本组均可见IgH基因重排和1q21扩增，部分出现RB1基因缺失和p53基因突变，这说明APCN具有较为一致的分子遗传学改变。此外，本组有1例APCN出现了MYC基因断裂，这种继发性MYC易位在PCN中常与疾病进展和更差的预后相关[16]。

3.3 APCN与EB病毒传统观点认为PCN与EB病毒感染无关，这也是缺乏成熟性形态的PCN与浆母细胞性淋巴瘤等鉴别的重要依据[7-8]。然而，最近研究表明，少数PCN可以出现EB病毒感染，其中EPC比PCM更为常见[17-20]，同时EB病毒阳性的PCN通常与非成熟性细胞形态和高增殖指数相关[20]。本组有3例APCN中EBER阳性，均为EPC且位于鼻腔鼻窦部位，Ki-67增殖指数为20%～60%，相比于间变性PCM稍低。提示EB病毒感染可能更容易出现在黏膜相关部位。

3.4 鉴别诊断APCN由于其非典型明显，与经典PCN的组织学形态差异较大，需与一些具有多形性组织学形态的肿瘤相鉴别。(1)浆母细胞性淋巴瘤：该肿瘤具有高侵袭性，形态学显示浆母细胞分化，与APCN存在一定程度重叠，但浆母细胞性淋巴瘤多数与HIV免疫缺陷相关并出现EB病毒感染，同时Ki-67增殖指数非常高(常>90%)且缺乏典型浆细胞分化形态，可与APCN鉴别。然而，国内人群中浆母细胞性淋巴瘤与HIV和EB病毒的相关性较低[21]，此时主要依据患者的临床病史、实验室检查、肿瘤增殖指数和是否出现典型浆细胞瘤或大B细胞淋巴瘤的形态学特征等进行鉴别。实在难以鉴别时，可以作出“浆母细胞性肿瘤，特征介于浆母细胞性淋巴瘤和间变性浆细胞瘤之间”的描述性诊断[1-2]。(2)ALK阳性大B细胞淋巴瘤、伴浆样分化的弥漫大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤和起源于HHV8相关性多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤：这些淋巴瘤细胞常为免疫母细胞和浆母细胞形态，免疫表型与APCN类似，但均有各自的典型特点。ALK阳性的大B细胞淋巴瘤ALK蛋白特征性表达；伴浆样分化的弥漫大B细胞淋巴瘤细胞CD20弥漫阳性；原发性渗出性淋巴瘤多位于体腔且HHV8阳性；起源于HHV8相关性多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤会出现Castleman病的背景并且HHV8阳性。(3)黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤等：这两类属于低级别肿瘤，出现高级别转化时需与间变性EPC鉴别。边缘区淋巴瘤一般会出现CD20阳性B细胞群；淋巴浆细胞性淋巴瘤除了CD20阳性细胞巢外还具有特征性的MYD88 L265P突变，可与间变性EPC鉴别。本组3例EBER阳性的间变性EPC在切片中未见明确CD20阳性的单核样细胞，分子检测未出现MYD88 L265P突变，增殖指数相对较低，并可见典型浆细胞瘤分化的区域，故最终诊断为APCN。(4)转移性低分化癌、黑色素瘤、精原细胞瘤等：这些肿瘤细胞与APCN类似可出现间变性特征，但均有特征性的免疫表型。低分化癌肿瘤细胞表达多种上皮标志物如CK、CK5/6、CK8/18等；黑色素瘤表达黑色素标记如HMB45、S-100等；精原细胞瘤PLAP、OCT3/4等阳性。

3.5 治疗及预测不同类型PCN的治疗方法有所差异，PCM主要采用联合化疗，而SPCB和EPC则以局部放疗为主。APCN的预后较差，本组获得随访资料的8例间变性PCM中有5例在诊断后2年内死亡，2例出现复发或转移；而4例间变性SPCB和EPC中1例死亡，另3例情况良好，无进展，可能提示间变性PCM的预后更差。

综上所述，APCN罕见，其临床表现多样，形态学上具有明显非典型、与成熟性PCN差异较大、少数与EB病毒感染相关，需与多种肿瘤进行鉴别。APCN的治疗主要采用联合化疗或放疗，但预后较差，需要引起临床和病理医师的高度重视。