急性缺血性脑卒中静脉溶栓后出血预测模型的构建与验证

静脉溶栓后风险预测模型作为评估和筛查的重要工具，可为临床医护人员实施溶栓治疗提供借鉴

。近年来，国内外学者对于溶栓后出血并发症的预测模型研究主要聚焦于症状性颅内出血，鲜有研究关注溶栓后全身出血的发生。前期研究显示，无症状性颅内出血和外周系统出血与不良预后也紧密相关，可导致患者远期认知损害和神经功能缺损

。目前，尚无研究报道适用于急性缺血性脑卒中患者溶栓后全身出血的风险预测列线图模型开发。本研究将溶栓后颅内出血和外周系统出血结合的全身出血发生作为结局指标，探讨出血并发症的独立危险因素，构建风险预测列线图模型，为临床医护人员早期识别高危患者，采取个体化防治策略提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 采用便利抽样法，选取2014 年1月—2020 年12 月于某三级甲等医院进行静脉溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者为研究对象。纳入标准：（1）符合2018 年版《急性缺血性脑卒中诊治指南》中关于急性缺血性脑卒中的诊断标准

，经头颅CT 和/或MRI 检查确诊；（2）接受rt-PA 静脉溶栓治疗；（3）年龄≥18 岁；（4）发病至溶栓时间＜4.5 h。排除标准：（1）临床资料不完整；（2）合并其他严重疾病如恶性肿瘤、严重的心、肺、肝、肾疾病；（3）发病前有明确的精神病史或无认知功能；（4）凝血功能异常。本研究为回顾性研究，已通过医院临床科研伦理委员会审查（20200601008-GZ2021）。

1.2 研究方法

1.2.1 出血评定方法 记录溶栓后7 d 内非外力原因造成的患者颅内和外周系统出血情况及临床症状，症状性颅内出血参照欧洲协作性急性卒中研究-Ⅱ（European Cooperative Acute Stroke Study-Ⅱ，ECASS-Ⅱ）标准，定义为溶栓后7 d 内CT 复查发现任何部位的脑出血，伴研究者记录的患者临床症状恶化（如嗜睡、偏瘫加重等不良事件发生）或美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分较基线增加≥4 分

。外周系统出血包括呼吸道、球结膜下、鼻、牙龈、口腔、皮肤、消化道和泌尿系统出血。

生态低敏感区具有生态现状脆弱、生态恢复较快、受人类干扰小及能承受一般强度开发建设的特征，为耕作宜居性农村。因此，在该类区域进行土地规划时宜采用丘陵式生态网络构建模式，其建设用地以合村并点为目的，优先规划中心村，尽量避开风口、滑坡、山洪等影响区，避开生态保护区、生态公益林及农田用地。新农村以节能房屋为主，尽量选择荒地、薄地等区域进行建设规划，建立生活垃圾回收、处理中心，规划村内道路，以高产田不受损等为原则。

新时代，应按照平战一体原则，将战区任务方向与储备布局相结合，将部队执行任务需要与大数据信息网络分析相结合，创新一体化联合作战装备保障方式。

3.1 急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血危险因素分析

2 结果

2.4 急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血风险预测模型的验证 使用Bootstrap 重复采样方法（抽样次数=1000）进行模型内部验证，重复抽样后使用AUC 和Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验评估模型的区分度和校准度。内部验证模型的AUC=0.743（95%CI:0.699～0.788），提示模型的可重复性较强，具有较好的区分度，Hosmer-Lemeshow 检验结果为χ

=11.559（P=0.172），提示模型预测值与实际值之间差异无统计学意义，具有较好的校准度。

1.2.2 资料收集方法 根据既往文献所报道的各种类型出血的危险因素，结合临床专科意见自行设计资料调查表。由接受过统一培训的2 名护理学硕士研究生和1 名神经学科硕士共同组成资料收集小组，以溶栓登记本上的患者姓名及病历号查阅电子病历系统，收集溶栓前和溶栓后7 d 内数据，包括（1）一般资料：患者病历号、性别、年龄、体质量、溶栓前血压、溶栓前NIHSS 评分、发病至溶栓时间、入院至溶栓时间、溶栓药物用量、既往史。（2）实验室指标：均为急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓前的检查结果，包括血糖、糖化血红蛋白、中性粒细胞、淋巴细胞、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三脂、高敏C-反应蛋白、血小板计数、白细胞计数。（3）影像学参数：入院CT 提示早期梗死征象，脑动脉高密度征，脑白质疏松。影像学检查结果由对研究设计完全不知情的神经学科专科医生进行评估。

3.1.1 年龄越大的患者出血风险越高 1 项纳入26项研究的Meta 分析结果显示，年龄与急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血转化的发生呈显著正相关

。常红等

的研究显示，年龄每增加1 岁，出血发生风险增加1.4%，提示年龄也是急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后全身出血的独立危险因素，与本研究结果一致。报道指出随着年龄增长，血管弹性及顺应性会下降，血管僵硬易破裂，溶栓再灌注治疗会加速血管的破损，造成出血并发症的发生。因此，护理人员应重点关注高龄患者溶栓后出血的发生情况。

2.3 急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血风险预测模型的构建及效能评价 基于二分类Logistic回归分析结果，构建出血风险预测方程式P=-3.694＋0.027×年龄＋0.121×溶栓前NIHSS 评分＋0.006×发病至溶栓时间＋0.522×（高血压史=1）＋0.897×（脑白质疏松=1）。为了可视化方程式模型，使用Empowerstats与R 软件绘制列线图模型，见图1。定位列线图中每个因素相应位置向上作垂线得到独立危险因素所对应的相应分数，将所有分数相加得到总分后向下做垂线，即为个体出血风险。预测模型的ROC 曲线下面积（AUC）为0.786，95%CI（0.745,0.828）。见图2。当总分预测临界值为132 分时，模型的特异度为81.82%，敏感度为62.36%，此时约登指数存在最大值，为0.442。决策曲线分析显示，采用二元Logistic 回归模型在出血风险0.306～0.990 区间实施决策干预可获得临床净效益。见图3。

2.1 急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后发生出血的单因素分析 462 例接受静脉溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者中，264 例患者溶栓后7 d 内发生出血，出血的发生率为57.1%。将患者分为出血组（n=264）和未出血组（n=198）。分析患者的一般资料，实验室检查指标和影像学检查结果，发现不同年龄、体质量、溶栓前NIHSS 评分、发病至溶栓时间、溶栓药物用量、有无高血压史、有无房颤史、有无吸烟史、有无饮酒史、甘油三脂水平、高密度脂蛋白水平、是否存在脑白质疏松、是否存在脑动脉高密度征的急性缺血性脑卒中患者，其溶栓后出血发生情况比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

择取2016年1月至2018年2月行宫颈癌早期筛查的134例患者,其年龄为27-56岁不等,均龄为(41.50±2.35)岁。所有入选者均有性生活,具有筛查宫颈癌的需求。将其随机分入对照组和研究组,67例为一组,对比两组患者文化水平、年龄、疾病类型等一般资料,未见明显差异(P>0.05),临床可比性较高。所有患者均知晓本次研究目的、内容,入组行为均属自愿。

3 讨论

1.3 统计学方法 使用Epidata3.1 进行双人数据录入，对于不一致的数据追溯原始病例资料再次进行核对，建立数据库。运用SPSS 22.0、Empowerstats 与R 软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采用独立样本t 检验进行组间比较；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）表示，采用秩和检验进行组间比较；计数资料用频数、百分率（%）表示，采用χ

检验进行组间比较。采用Logistic 多因素回归分析筛选出血发生的独立危险因素，构建预测方程式，使用Nomogram 列线图可视化展示方程式模型。采用受试者操作特征（ROC）曲线和Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验评价模型的区分度和校准度。通过Bootstrap 重复采样法对模型进行内部验证。检验水准α=0.05。

3.1.2 溶栓前NIHSS 评分越高，出血风险越大 本研究结果显示，溶栓前NIHSS 评分每增加1 分，溶栓后出血的发生风险增加12.8%，与以往研究报道相似。NIHSS 评分与溶栓后出血相关的原因为：NIHSS 评分越高神经功能损伤程度越重，梗死面积越大，梗死部位侧支代偿越差，从而血栓溶解后再灌注损伤越明显

。基于此，美国心脏学会（American Heart Association,AHA）/美 国 卒 中 学 会（American Stroke Association,ASA）指南

指出，对于发病4.5 h内的急性缺血性脑卒中患者，当卒中非常严重（NIHSS＞25）时，溶栓后出血风险过高，不推荐使用静脉溶栓治疗。因此，对于溶栓前NIHSS 评分过高的患者，医护人员应综合评估溶栓获益与风险，谨慎选择治疗方式。护士应密切关注确定行静脉溶栓治疗且基线NIHSS 评分较高的患者，加强围溶栓期监护，一旦发现患者有明显的神经缺损症状加重，立即给予有效干预措施。

2.2 急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后发生出血的二分类Logistic 回归分析 以是否发生出血为因变量（0=未出血；1=出血），以单因素分析中具有统计学意义的13 个项目为自变量，进行二分类Logistic 回归分析。结果显示：年龄（OR=1.028，95%CI:1.009～1.047）、溶栓前NIHSS 评分（OR=1.128，95%CI:1.079～1.180）、发病至溶栓时间（OR=1.007，95%CI:1.002～1.011）、高血压史（OR=1.686，95%CI:1.077～2.639）、脑白质疏松（OR=2.452，95%CI:1.498～4.014）是急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后发生出血的独立危险因素。见表2。

在充分了解性染色体后，学生小组探究控制白眼基因的位置，大胆地提出2个假说：（1）控制眼色的基因位于Ⅱ-2区段。（2）控制眼色的基因位于Ⅰ区段。并分别给出图1、图2论证各自的观点。

3.1.3 发病至溶栓时间越长，溶栓后出血风险越高静脉溶栓的治疗效果具有明显的时间依赖性，血管闭塞时间越长，溶栓的临床疗效就越差。第3 次国际卒中试验将溶栓时间窗由4.5 h 延长至6 h 后证实了血管闭塞时间与溶栓后出血风险呈显著正相关

。我国急性缺血性脑卒中诊治指南对发病3 h、3～4.5 h 及6 h 时间窗内的患者制定了不同的溶栓适应症及禁忌症，然而还是能发现在3～6 h 时间窗内溶栓的患者出血风险高于3 h 内溶栓的患者

。可能的原因为溶栓时间窗的延长会造成脑血管持续性闭塞，脑组织大面积缺血缺氧后出现脑水肿，从而引起梗死灶周围的毛细血管壁内皮组织损伤和缺血坏死，随后的溶栓治疗使得脑水肿逐渐消失，侧支循环恢复开放，此时坏死的毛细血管破裂，最终导致脑梗死灶周围的出血发生

。提示卫生服务部门应加强对脑卒中高危人群的筛查，医院应优化卒中溶栓绿色通道流程管理、加强卒中救治专科团队建设，缩短院前延误时间，尽早开展溶栓治疗。研究者分析还指出患者就诊意识不强也是导致OTT 时间延长的重要原因

，因而加强医护人员对公众的健康教育，鼓励市民学会院前卒中量表的使用，教会患者可以根据卒中发作的临床症状快速识别自身病情后寻求专业救治，减少发病至溶栓时间显得尤为重要。

中国区某大领导回应：制度就是这样的，谁知道你们有没有猫腻和包庇？谁都这样来闹，这么大一家公司还怎么运作？

3.1.4 有高血压史的患者溶栓后出血风险更高 本研究结果证实了高血压史与急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血风险的独立相关性。长期高血压可以使大动脉发生动脉硬化和小动脉玻璃样变，使血管弹性下降，容易在血流再灌注后破裂出血；此外，慢性高血压会使血管内静水压力增大，使血液中的液体跨越血脑屏障进入组织液，造成组织水肿，加重脑组织损伤，增加溶栓后出血风险

。研究指出早期进行血压管理对接受静脉溶栓的急性缺血性脑卒中患者尤为重要

。这提示临床护士应在疾病预防阶段对脑卒中高危患者进行健康教育，强调血压控制的重要性和教会患者血压控制方法，围溶栓期加强对患者血压的监测和管理，采取合理降压措施，给予饮食、运动、用药等相关指导，提高患者自我护理能力和服药依从性。

3.1.5 存在脑白质疏松的患者溶栓后出血风险更高本研究结果发现，存在脑白质疏松的患者发生溶栓后出血的风险是不存在脑白质疏松患者的2.452倍。目前普遍认为年龄和高血压是脑白质疏松的最主要危险因素

。因此，对于高龄患者血压的控制尤为重要。此外，护理人员应在溶栓前积极落实患者影像学检查，重点关注检查结果，筛选出血的高危人群，对于存在脑白质疏松患者，提高警惕密切监护。

3.2 列线图和决策曲线对于出血风险预测价值和临床决策指导意义 本研究对于462 例接受静脉溶栓治疗的急性缺血性脑卒中患者临床资料进行分析，通过多因素回归得出年龄、溶栓前NIHSS 评分、发病至溶栓时间、高血压史、脑白质疏松是急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后出血的危险因素。基于以上因素构建风险预测模型，绘制可视化列线图。决策曲线分析结果提示，在出血风险0.306～0.990 区间内实施决策干预可获得临床净效益，当阈值概率为0.306 时，模型的净收益率为0.66，即每100 个使用模型的患者，有66 人能从中获益而不损伤任何其他人的利益，可用于指导临床工作开展。

4 结论

本研究通过单因素和多因素Logistic 回归分析确定急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓后发生出血的5 个独立危险因素，即年龄、溶栓前NIHSS 评分、发病至溶栓时间、高血压史、脑白质疏松，构建风险预测模型。该模型具有较好的区分度、校准度和临床应用价值，可重复性较强。但本研究为单中心小样本研究，今后需要进一步扩大样本量，在多中心验证模型的稳定性和可外推性。

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