异烟肼、利福喷丁国产制剂和参比试剂在健康人群中的药代动力学及安全性研究

陈庆芝，刘正爱，刘绪多

1.邹城市妇幼保健计划生育服务中心妇产科，山东邹城 273500；2.邹城市妇幼保健计划生育服务中心生殖健康科，山东邹城 273500；3.邹城市人民医院药剂科，山东邹城 273500

从临床治疗的角度分析，结核病普遍都存在着诊断延迟，这就导致有相关一部分的患者在发病后，即使接受了药物治疗也无法充分杜绝结核病的传播[1-2]。为了能够尽快消除对人类健康构成威胁的结核病，有研究团队及学者认为可以在结核分枝杆菌潜伏感染阶段，进行药物预防，通过科学、合理的药物预防来降低结核病的发病与传播[3-6]。早在2011 年之际，美国疾病预防控制中心就提出可以以每周一次的频率，在临床上应用异烟肼与利福喷丁，并连续治疗12 周，以此来控制结核潜伏感染（latent tuberculosis infection, LTBI）。而在2020 年发布的LTBI 治疗指南中还特别指出可以在临床上使用高剂量、短疗程的预防性治疗方案[7-9]。鉴于此，本研究选取2020 年3 月—2021 年3 月邹城市人民医院招募的健康受试者40 名，旨在探究高剂量异烟肼、利福喷丁在健康人群中的药代动力学及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院招募的健康受试者40 名，本研究经医院伦理委员会批准通过，且取得研究对象知情同意。将40 名受试者按照抽签的方法平均分为两组，各20 名。使用国产制剂组（A 组）与参比制剂组（B 组），A 组男11 名，女9 名；年龄22～37 岁，平均（24.51±2.36）岁。B 组男12 名，女8 名；年龄21～35岁，平均（24.28±2.50）岁。两组基线资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。A、B 组两组还需随机抽取1/2 的受试者在空腹状态下服用药物（A1 组10 名、B1 组10 名），另一半受试者则需要在餐后服用药物（A2 组10 名、B2 组10 名）。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：无重大脏器病变；肝肾功能正常。排除标准：免疫系统疾病患者；凝血功能异常患者；无民事行为能力患者。

1.3 方法

本研究涉及药物为中国食品药品监督管理局批准的用于治疗结核病的商业流通药物。根据相关服用规则，在规定时间内要求两组受试者进行集中口服使用异烟肼（国药准字H50020124，规格：0.1g/100 片）、利福喷丁（国药准字H10940011，规格：0.15g/20 粒）各900 mg，仅用温开水进行送服，药物服用间隔时间至少要有1 min/次，服用后需安排人员检查受试者口腔，两组受试者必须接受2 h 左右的端坐观察。

1.4 观察指标

药代动力学检测：两组进行静脉血采集及血浆分离，利用液相色谱-串联质谱法（LC-MS）对血浆中的药物浓度及代谢情况进行检测。检测过程中必须将室温调节至2～10℃之间，离心转速设置为1 700 r/min，离心时间为10 min，分离出血浆后对其进行分装处理，并及时转移至-20℃及以下温度的冰箱中进行暂存。利用液相色谱-串联质谱法（LC-MS）对血浆中的药物浓度及代谢情况进行检测；两组受试者不良事件发生率：主要观察受试者是否出现了全身或局部等不良反应。服药后的24 h 内需要对受试者进行跟踪检测，询问受试者的主观感受。

1.5 统计方法

采用SPSS 22.0 统计学软件处理数据，计量资料符合正态分布，以（±s）表示，组间差异比较采用t检验；计数资料以百分比（%）表示。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组利福喷丁、异烟肼的峰浓度Cmax 值、异烟肼Cmax值比较

A1 组的利福喷丁的峰浓度Cmax值、异烟肼Cmax值高于B1 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；A2 组与B2 组的利福喷丁的峰浓度Cmax值、异烟肼Cmax值对比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 各组利福喷丁的峰浓度Cmax值、异烟肼Cmax值比较(±s)

表1 各组利福喷丁的峰浓度Cmax值、异烟肼Cmax值比较(±s)

药代动力学参数空腹 Cmax值（μg/mL） AUC0～t（μg·h/mL） T1/2（h）餐后 Cmax值（μg/mL） AUC0～t（μg·h/mL） T1/2（h）利福喷丁A 组21.31±7.12 623.25±115.24 18.11±6.69 25.35±6.77 755.26±265.41 16.82±3.60 B 组15.15±2.77 478.25±142.61 17.52±3.45 26.42±6.23 780.25±175.63 17.35±2.62 t 值2.550 2.501 0.248 0.368 0.248 0.376 P 值0.020 0.022 0.807 0.717 0.807 0.711异烟肼A 组29.88±4.32 80.62±21.54 3.55±0.68 11.42±1.58 54.15±9.46 5.15±1.46 B 组25.15±2.74 80.35±12.46 3.42±0.68 10.82±1.46 55.72±8.46 5.52±1.46 t 值2.924 0.034 0.427 0.882 0.391 0.567 P 值0.009 0.973 0.674 0.389 0.700 0.578

2.2 A 组利福喷丁、异烟肼的Cmax、AUC0～t几何均数比值比较

利福喷丁与异烟肼国产制剂的点估计值均超过90%，见表2。

表2 A 组利福喷丁、异烟肼的Cmax、AUC0～t几何均数比值比较

2.3 安全性评价

受试者在用药后未出现严重（3～4 级）不良反应，其中2 例患者出现轻度恶心症状，在停药后不良反应自行消失，未开展特殊处理。

3 讨论

目前我国国内商品化流通的异烟肼及利福喷丁制剂等都通过药物食品安全性及有效性的相关检测与认证，但是还是没有充足的依据可以证明在高剂量的状态下，这些药物仍旧能够发挥出生物等效性来。从本研究结果判断，在身体机能正常的健康受试者中，高剂量异烟肼、利福喷丁在短期应用过程中都具有较为理想的安全性，但二者同样没有与参比制剂之间达到相应的生物等效性[9-12]。海外研究团队在3HP 治疗方案，同样选择了900 mg 的治疗剂量，但是对于体质量不够50 kg 的受试者，进行了应用剂量上的调整，而剂量上的调整势必会对最终的研究结果造成影响[13-16]。换言之，受试者BMI的差异性，将影响到最终的研究结果。虽然受试者的体质指数（body mass index, BMI）情况会影响到研究结果，但在本研究中，最终的研究结果还具有一定的参考价值。另外，在本研究未刻意强调民族、种族方面的差异性，而利福喷丁药代动力学的影响却不大，分析认为有可能是跟药物制作厂商的制药流程或方法有关，比如胶囊与片剂药物就具有不同的崩解力[17-18]。

本研究中，餐后组患者在应用异烟肼、利福喷丁后，暴露量相较于空腹组明显提高，提高量为50%左右，和欧洲以及北美洲的相关研究结果基本相符。有学者通过研究报道称，通过对健康人群以及艾滋病人群开展异烟肼、利福喷丁测量，其中健康人群在应用异烟肼、利福喷丁后，Cmax的值分别为22.85 μg/mL 以及12.70 μg/mL，本研究结果中分别为（29.88±4.32）μg/mL 与（21.31±7.12）μg/mL，与相关研究基本相符。上述结果说明，种族差异并不会明显影响利福喷丁的药代动力学，或是由于受到生产厂家差异的影响，导致利福喷丁具备的崩解力存在一定的差异，未来可开展胶囊以及片剂崩解力研究。在对国产制剂进行服用的患者中，在对异烟肼、利福喷丁进行应用后，餐后组的药物暴露量也比空腹组更高，但提高的幅度不足50%，分析原因，或许是由于利福喷丁的国产制剂属于胶囊剂，相较于利福喷丁片剂，在进食后二者受到食物的影响不同。

有学者通过为矽肺患者使用3HP 方案对肺结核予以预防，在患者空腹状态下对利福喷丁和25-去乙酰利福喷丁进行服用后，Cmax的值分别为31.8 μg/mL以及15.6 μg/mL，AUC0～t分别为920.5（μg·h）/mL 以及655.8（μg·h）/mL，在应用异烟肼服用后，Cmax的值为23.6 μg/mL，AUC0～t为14.5（μg·h）/mL[21]，其研究中利福喷丁以及异烟肼的药代动力学，均明显本研究结果中的利福喷丁Cmax值（21.31±7.12）μg/mL与异烟肼Cmax值（29.88±4.32）μg/mL 有差异，分析原因，可能是由于本研究中的患者是采用单次服药，而前人研究中患者连续用药2 个月后，再接受血液检测，同时也说明异烟肼、利福喷丁两种药物在不同的人群中，也会出现不同的药代动力学表现，因此后续研究中还需要对人群异质性产生的影响进行研究。本研究中，患者在用药后未出现严重（3～4 级）不良反应，其中2 例患者出现轻度恶心症状，在停药后不良反应自行消失，未开展特殊处理。表明异烟肼、利福喷丁在应用中具备较高的安全性。

本研究仅仅只是一个初步性的研究，具有较为明显的局限性。比如，缺少足够的既往研究来做对比参考，样本量的计算也不够充分，考虑此因素，不排除结果中出现的非等效性与样本量干扰有关；另外，空腹受试者与餐后受试者在服用药物后的采血过程中，吸收与分布相采血点数量不足，这同样将导致药物的药代动力学参数计算结果出现偏差；最后，本研究只是初步性研究，受客观存在的因素影响，研究结果肯定具有一定的局限性，尤其是无法实现对受试者进行长期随访，因此本研究中的相关数据都仅仅只是药物吸收方面的比较，仍旧无法对药物的长期分布及消除的差异进行总结归纳。

综上所述，本次研究具有一定的局限性，但如果单纯分析研究结果，可得出以下结论：异烟肼、利福喷丁国产制剂与参比制剂在人体中的药带动力学表现较为接近，但并非完全等效，单次服用安全性较好。就我国目前的情况而言，在开展大规模的结核病药物预防工作之前，必须充分掌握药物应用的安全性及有效性，必须根本我国国情及疾病的传播情况制定科学高效的预防计划。