安徽省高值肺癌靶向代表药物可及性分析及实证研究

吴颖其，张圣雨，王猛，吴菲，朱鹏里，沈爱宗

Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2020 年版）中国家癌症中心最新数据显示［1］，2015 年中国新发肺癌病例约为78.7万例，发病率为57.26/10万；2015年中国肺癌死亡人数约为63.1 万例，死亡率为45.87/10 万，肺癌高发病率、高死亡率均居全球恶性肿瘤首位。其中非小细胞肺癌（nonsmallcell lung cancer，NSCLC）约占肺癌的87.05%［2-4］，每年全球有超过一百万人死于NSCLC［5］。新型靶向治疗药物给予NSCLC 病人带来希望的同时，也因价格昂贵而使可及性受到较大限制。联合国经济、社会、文化权利委员会第22届会议通过的意见对药品可及性定义，即每个人能够安全地、实际地获得适当、高质量、价格可承受、文化上可接受的药品，并方便获得合理使用药品的相关信息［6］。恶性肿瘤治疗手段发展较快，抗肿瘤药物的研发因开发难度大、成本高、周期长而导致药品价格相对较高，因此高值抗肿瘤药物的可及性也备受关注［7-8］。为进一步规范抗肿瘤基本药物的遴选机制，依据国家药品临床综合评价管理政策和制度规范，需加强基于全面系统的抗肿瘤药物评价的数据整理分析和药物政策研究。本文拟运用世界卫生组织（WHO）和国际健康行动机构（HAI）的标准化方法［9-10］评价安徽省高值肺癌靶向药物的可及性现状，通过药品价格、可获得性和可负担性三个可及性指标，调查与实证分析安徽省目前高值肺癌靶向药物应用现状，从而为医疗保障政策制定与实施提供参考。

1 材料与方法

1.1 调查时间价格水平指标获取2019 年同期价格；可获得性指标研究的时间为2019年1月至12月；可负担性实证研究对象为2017—2019年数据。

1.2 样本药品的选定通过文献分析法［11］和专家访谈法确定样本药品。与欧美相比，亚洲NSCLC 病人中表皮生长因子受体（EGFR）突变更为常见，约占40%～55%。经过测算安徽省非小细胞肺癌EGFR 突变病人量约1.2 万～1.7 万，此类疾病的高值靶向药物可及性直接影响病人治疗方案的制定、实施与延续，但却鲜有相关研究与报道。课题组组织多名肿瘤科临床医生、医保办专家、相关专业临床药师及医院药事管理委员会成员等组成了临床综合评价管理专家组，结合治疗非小细胞肺癌的相关药物开展药物遴选。最终选择适应证相似、客观缓解率和无进展生存期（PFS）等临床疗效相当、不良反应轻的小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）的代表药物吉非替尼（gefitinib）和厄洛替尼（erlotinib）作为研究对象。初步调查中发现安徽省临床应用中吉非替尼有原研药（OBs）和仿制药，选择最低价格仿制药（LPGs），厄洛替尼仅有原研药品，在调查地区暂无同类仿制药。

1.3 调查地区和机构本研究按照全样本采集的原则，通过药品集中采购平台获取样本药品的配备情况和价格信息。将安徽省分为四个地区，分别为合肥、皖北（宿州、淮北、蚌埠、阜阳、淮南）、皖中（六安、滁州、安庆、马鞍山）和皖南（黄山、芜湖、铜陵、宣城、池州）。涉及配备三种样本药品的机构共219家医疗卫生机构，其中公立医院158家（三级医院81家，二级医院77 家）、卫生服务中心3 家、私立医院26家（三级医院14家、二级医院12家）和药店58家。具体调查机构分布情况见表1。

表1 调查机构样本分布情况

1.4 评价指标

1.4.1 价格水平 本研究以中位价格比（MPR）进行价格水平分析。对应药品的国际参考价格（IRP）采用卫生管理科学（MSH）网站发布的“国际药品价格定价指南”（更新至2015年版）［12］。通过国家或省级药品集中采购平台或其他来源，获得药品采购价格，计算中位价格，或与最近一年的国际药价指南的价格进行比较，计算MPR。WHO 推荐［13］MPR≤2代表调查价格为公立机构与私立机构平均可接受的当地价格，MPR＞2 则代表不可接受的当地价格。MPR=某一药品的单位价格的中位数/该药的国际参考价格。

1.4.2 可获得性（Availability）药品可获得性可由医疗机构药品配备率等指标反映［14-15］。在对药品可获得性的等级进行评价时，可获得性为0 时认为该药品不可获得，＜25%为可获得性低，25%～50%为可获得性一般，50%～75%为可获得性较高，＞75%为该药品的可获得性高。可获得性计算公式：可获得性=可提供药品的机构数/调研机构的总数×100%。

1.4.3 可负担性（Affordability）政府部门中非技术人员的最低日薪标准参考当地人力资源和社会保障部门规定的最低日工资标准。农村、城镇居民人均可支配收入数据来自2017—2019 年安徽省统计年鉴。计算基本药物使用疗程时，急性疾病按7 d用量、慢性疾病按30 d 用量计算疗程［9，16］，考虑治疗NSCLC 需要长期用药直至疾病进展，因此采用30 d用量计算。鉴于未纳入所有住院药品费用和检查费用等对于病人的负担，以及医保报销比例不同不能全部计算，本研究认为可负担性的评价标准为：＞30%为“灾难性支出”。我国没有统一标准，国际上有研究认为疾病费用支出相当于个人收入的40%以上时［17］，将直接导致病人陷入灾难，即“灾难性支出”。可负担性=药物治疗期费用/最低日薪=（药品中标价格/包装总剂量×日剂量×治疗期）/最低日薪。

1.5 统计学方法利用Excel软件进行整理汇总，并采用SPSS 22.0软件统计分析。本研究对分类变量采用χ2检验，校正的检验水准P=0.05，P＜0.05表示差异有统计学意义；多个独立样本的组间两两比较，校正的检验水准α=0.05/组数，本研究中四个地区组间两两比较，α＜0.0125表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 价格水平 2015 年“国际药品价格定价指南”中提供的相应药品价格，厄洛替尼的IRP 为每片（0.15 g）46.33 美元/片，未查到吉非替尼的IRP。通过网站和调查等途径查询到2019 年同厂家同规格的吉非替尼在多国的药品价格，取中位数再乘以税率后获得吉非替尼IRP 为810.9 元/片。通过计算两种进口药品的MPR 均低于2（见表2），即表示价格水平为调查地区可接受价格。

表2 调查药品的价格水平

2.2 总体可获得性为了更好地反映安徽省非小细胞肺癌EGFR 基因突变药物的实际可获得性，在对仿制药和原研药进行调查时，同一通用名药品有一种可获得即认为该仿制药/原研药可获得。吉非替尼总体可获得性82.20%（180/219）高于厄洛替尼60.73%（133/219），厄洛替尼（OBs）高于任意单一品种吉非替尼。吉非替尼（LPGs）可获得性高（＞75%），为57.99%（127/219），但吉非替尼（OBs）的可获得性一般（25%～50%），为46.58%（102/219），差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2.1 药品在不同机构的可获得性 具体分析三种药品在不同机构的可获得性可知，吉非替尼（LPGs）在公立机构和私立机构的可获得性均较高（50%～75%），吉非替尼（OBs）在公立机构的可获得性较高（50%～75%），但在私立医院和药店的可获得性一般（25%～50%），但差异无统计学意义（P＞0.05）；厄洛替尼（OBs）在公立机构和私立医院的可获得性较高（50%～75%），但在药店的可获得性一般（25%～50%），差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 三种药品在不同机构可获得性/例（%）

2.2.2 药品在不同地区的可获得性 具体分析三种药品在不同地区的可获得性可知，吉非替尼（LPGs）在合肥、皖中和皖南的可获得性均较高（50%～75%），在皖北可获得性一般，但各地区差异无统计学意义（P＞0.05）；吉非替尼（OBs）在合肥和皖南的可获得性较高（50%～75%），但在皖北和皖中的可获得性一般（25%～50%），其中皖中与合肥两地区差异有统计学意义（P＜0.012 5）；厄洛替尼（OBs）在除皖中可获得性一般（25%～50%）以外，其他地区均可获得较高（50%～75%），各地区差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 三种药品在不同地区可获得性/例（%）

2.3 可负担性实证研究对安徽省某大型综合性三甲医院2017—2019 年非小细胞肺癌EGFR 阳性病人住院期间应用上述三种药物的973例进行可负担性分析，共973 例次，325 名病人。调查统计医保报销前后调查药品的费用、住院药品总费用和住院总费用，经医保报销后病人未因所患疾病陷入灾难性支出，见表5。2017—2019年安徽省农村、城镇可支配收入水平对可负担性进行量化研究，城镇可负担性好于农村，2018 年、2019 年可负担性优于2017年。见表6。

表5 2019年住院各项费用报销前后对可负担性的影响

表6 2017—2019年农村、城镇居民调查药品费用的可负担性情况

3 讨论

3.1 开展抗肿瘤药物综合评价的重要意义2019年4月，国家发布《国家卫生健康委关于开展药品使用监测和临床综合评价工作的通知》（国卫药政函〔2019〕80号）要求各省扎实推进和科学开展药品临床综合评价，对药品临床使用的安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性和可及性六个维度进行综合评估。

可获得性是指能够在有效运作的卫生系统内获得药物，并保证适当的数量和剂型。强调物理上可及，涉及药品生产企业生产、流通企业经营、药方购买或存货，及医生处方等情况。可负担性主要通过对药品的价格在不同年份和地区之间横纵向比较以及在医疗机构与零售药店之间进行比较来衡量。可获得性和可负担性指标是结果维度，可用于国家药品政策目标的完成性评估，并为完善药品政策提供决策性依据。

3.2 国家医疗保障政策的有效实施吉非替尼与厄洛替尼是第一代可逆性EGFR-TKIs，分别于2003年和2004 年经美国FDA 批准上市，均被推荐作为EGFR 突变阳性NSCLC 病人的一线治疗［2，18-19］。张东等［20］比较了二者的药物经济性，厄洛替尼较吉非替尼的日均成本更高（分别是74.94 美元和59.98 美元），但PFS显著延长（分别是1.15年和0.79年）。通过本研究发现，两种进口药品在调查地区的MPR 均低于2，表明价格水平均低于国际参考价格，为当地可接受价格。可负担性指标通过2017—2019 年安徽省农村、城镇可支配收入水平的实证研究发现，城镇居民由于年收入水平高，可负担性好于农村居民。随着吉非替尼和厄洛替尼按医保药品目录乙类药品进行管理，医保实际支付比例城镇（职工医保≥75%，居民医保≥70%）高于农村（≥50%）。但是农村居民2018 年、2019 年整体可负担性逐渐优于2017 年。医保报销因素纳入病人费用后，2017—2019 年经医保报销，病人的全年自付住院总费用、住院药品总费用和调查药品费用占实际收入的比重均远远低于40%，有效避免了肺癌病人个人及家庭的灾难性医疗支出，“因病致贫”的人数显著下降，国家惠民政策得到充分体现。

3.3 全面药品政策的精准施策2019 年9 月底，安徽省发布《安徽省落实国家组织药品集中采购和使用试点扩围工作实施方案》（皖医保发〔2019〕55号），各地和省属公立医疗机构落实医保基金预付要求，完善医保支付标准与采购价协同机制，强化监测监控措施。在调查地区，病人可以通过多途径购买到长期服用的EGFR-TKIs，如吉非替尼和厄洛替尼。吉非替尼（不计OBs 或LPGs）和厄洛替尼的总体可获得性分别为82.20%和60.73%，厄洛替尼（OBs）相对于任意国产或进口的吉非替尼可获得性较高。吉非替尼和厄洛替尼在公立机构配备率均较高，但在私立医院或药店的配备率一般；吉非替尼（LPGs）和吉非替尼（OBs）在合肥和皖南的配备率均较高，皖中一般（P＜0.012 5），厄洛替尼（OBs）与吉非替尼类似，皖中可获得性最低（P＞0.05）。

许多国家通过药品价格谈判作为控制药费的一个重要手段。近年来，由国家卫生健康委牵头联合多个相关部门与药企进行药品价格谈判，并相继出台了一系列措施促进高值靶向药物的可及性。袁雪丹等［21］表示药品价格设定一般需要药物经济学依据作支撑，通过量价协议、折扣或回补等措施扩大采购量进而保证企业利润，是谈判方尤其是药企方关注的重点。国家也通过仿制药政策避免医保费用支出过高、控制药价、降低成本［22］等。

3.4 评价方法的确定与局限价格评价指标是此次可及性调查中的难点，首先国际标准价格的获得需要国际参考单位中位数，由于在WHO 国际标准价格目录中并未纳入所有抗肿瘤药物，因此国际标准价格无法全面准确获得。通过尽可能搜集较多国际价格获得国际参考中位数，不失为弥补MPR 计算指标的一种方式。可获得性调查的创新之处在于从不同维度分析三种肿瘤靶向药的可获得性，结合地域、医疗机构属性以及原研药与仿制药等综合分析。因此在分析时可做到三种药物在多因素情况下的可获性对比，更客观地反映在不同地区、不同医疗机构就诊的病人可获得三种抗肿瘤药物的客观情况。NSCLC 病人维持治疗无法计算疗程，按慢性疾病的治疗周期一般为30 d，实际调查发现肿瘤住院病人每次住院时间并非对应一次完整的治疗疗程，因此需要根据模拟情景下计算病人一个疗程所花费的药品总费用。政府部门中非技术人员的最低日薪标准难以界定与获得，因此参考相关文献［23-24］按照地区最低日工资标准。考虑WHO/HAI法对抗肿瘤药物可负担性研究的可行性尚未统一，因此课题组创新地选取了住院病人平均调查药品费用、平均住院药品总费用及平均住院总费用三个费用指标与最低日工资标准的比值来衡量药品的可负担性。本研究可负担性实证调查中可负担性均较低，虽然与住院期间医保承担一定比例有关，也考虑到未包括病人在其他医院或药店购买的药品，因此本研究未反映肺癌病人整个治疗过程的药物可负担性。课题组下一步计划将可负担性与可获得性的广覆盖性形成对应效应分析，并借助数据平台或多中心合作来实现数据的可溯性和完整性。

本研究依照《抗肿瘤药物临床综合评价管理指南》（试行），参考借鉴国际WHO/HAI 可及性评估方法，并结合国际药物评估有益做法和经验，评估安徽省EGFR-TKIs 代表药物的可及性情况，有助于逐步实现所有抗肿瘤药物临床综合评价工作的科学化、同质化和规范化，为全国抗肿瘤药物临床综合评价提供借鉴。