ICP-MS法测定莫西沙星原料药中钯的残留量

葛 蕾，赵昌军，张 娟，张文涛

(淄博市食品药品检验研究院，山东 淄博 255086)

0 引言

莫西沙星是拜耳公司研制的一种抗生素，具有广谱抗菌活性[1]，主要用于治疗急性细菌性鼻窦炎、支气管炎、肺炎等上呼吸道和下呼吸道感染及复杂性腹腔感染等疾病[2-3]。合成莫西沙星的关键原料药是S，S-2，8-二氯杂双环[4,3,0]壬烷[4]，在生产中催化剂钯碳作用巨大，从而使钯残留物被进一步带入到药物制剂中，造成药品中钯元素的残留。钯作为具有其他毒性的第Ⅰ类金属，欧洲药品管理局(EMEA)规定其含量不得大于1 ppm[5]。传统检验方法已不能满足重金属杂质的控制要求，急需灵敏度更高、检测限更低的仪器和方法。对金属元素杂质的检测方法报道较多，主要集中在原子吸收石墨炉法[6-10]、ICP-OES法测定[11-12]及ICP-MS法[13-15]。测定不同的样品，所需仪器参数不尽相同。为了保证检测准确，更有效地控制产品质量，结合中国药典2015年版[16]和美国药典通则USP<233>[17]的要求，建立了ICP-MS法对莫西沙星原料药中钯金属残留量进行检测的方法。

1 仪器与试药

1.1 仪器

安捷伦ICP-MS质谱仪(7800型，美国安捷伦公司生产)、泰国电热板(EH45B型，泰国莱伯泰科公司生产)、美国微波消解仪(MARS型，CEM美国公司生产)、美国高纯水仪(Milli-Q型，Millipore美国公司生产)、瑞士电子分析天平(十万分之一MS205DU型，梅特勒瑞士公司生产)。

1.2 试药

钯元素标准溶液(标准值：1 000 μg/mL 批号：20D9450)、铟元素标准溶液(标准值：1 000 μg/mL 批号：207032-1)均购于国家有色金属及电子材料分析测试中心；硝酸(UP级，苏州晶瑞化学试剂股份有限公司提供)；原料药S，S-2，8-二氯杂双环[4,3,0]壬烷(批号：20200505、20200621、20200626，某制药厂提供)。

2 方法与结果

2.1 工作条件

射频功率RF：1 550 W；等离子体流速：15.0 L/min；辅助气流速：0.90 L/min，雾化气流速：1.09 L/min，氧化物比：CeO+/Ce+=0.531%，双电荷比：Ce++/Ce+=2.561%。

2.2 钯标准曲线溶液的配制

准备100 mL容量瓶，准确量取1 mL钯元素标液(1 000 μg/mL)，置于其中，用3%硝酸水溶液定容，逐级稀释制备成1 μg/mL钯金属元素标准曲线浓溶液；分别精密量取0.0、1.0、5.0、10.0、20.0、25.0 mL钯标准曲线浓溶液，定容到100 mL，即得0、10 、50、100、200、250 ng/mL标准系列溶液。

2.3 内标溶液的配制

准备100 mL容量瓶，准确量取1.0 mL铟金属元素标液(1 000 μg/mL)置于其中，用3%硝酸水溶液定容，即得。

2.4 供试品溶液的制备

称取试样约0.5 g，精密称定，放入至微波消解仪溶样管中，加浓硝酸6.0 mL静置，经过一夜浸泡，置于微波消解仪中，按设定的步骤进行微波消解(见表1)。放凉后赶酸至液体剩余量约1 mL，将剩余溶液倒入25 mL量瓶中，用3%硝酸溶液多次润洗溶样管，润洗液小心倒入容量瓶中，用3%硝酸溶液定容。试剂空白同时做。

表1 微波消解程序Tab.1 Microwave digestion program

2.5 测定方法

调整仪器至最佳测试条件，采用内标法进行测定，以115In作为内标，测定时选取106Pd，测定时内标进样管一直插在铟溶液中，按浓度由小到大顺序依次插入样品管对标准溶液进行测定，钯测定值与内标测定值的比值为纵坐标，标准溶液浓度为横坐标，仪器软件自动绘制出回归曲线。将样品管放入样品液，仪器自动读取结果。按照回归曲线测算出对应的浓度，同时扣除空白样品的浓度，得出供试品的浓度。

3 方法学验证

3.1 线性范围

对6个浓度标准系列溶液进行测定，以钯数值与铟数值的比值为纵坐标(Y)，标液浓度为横坐标(X)，绘制方程，结果显示钯金属元素在浓度0～250 ng/mL时，与响应值保持良好线性关系，线性方程为：y=0.007 1x+0.000 1(r=0.999 7)。

3.2 精密度

取100 ng/mL钯标准溶液，连续进样6次，计算，RSD=2.16%(n=6)，表明精密度良好。

3.3 检出限与定量限

取样品空白溶液，进样11次，通过测量11次空白溶液浓度的标准偏差，得出检出限和定量限，钯(Pd)元素的检出限为0.055 ng/mL，定量限为0.55 ng/mL。按取样量0.5 g，定容到25 mL计，检出限为0.003 μg/g，定量限为0.027 μg/g。

3.4 重复性

取批号为20200505的样品6份，加入钯(Pd)标准溶液(1 μg/mL)1.0 mL，参照2.4方法操作制备，测定6份供试品溶液中钯元素的浓度，考察重复性，钯元素测定结果平均值为41.316 ng/mL，RSD=2.2%(n=6)，说明本方法有较好的重复性。

3.5 回收率

取批号为20200505的样品0.5 g，精密加入钯(Pd)标准溶液(1 μg/mL)0.5、1.5、2.5 mL，每个浓度平行制备3份，按照2.4方法操作，制备考察加标回收率的溶液，结果见表2。结果表明该方法具有良好的回收率。

表2 回收率实验结果Tab.2 Recovery test results

3.6 中间精密度试验

取批号为20200505的样品0.5 g，精密加入钯(Pd)标准溶液(1 μg/mL)1.0 mL，参照2.4方法操作，在第1、2、3 d分别重复制备3份样品溶液，测定钯金属的浓度，结果9次测定结果平均值为41.332 ng/mL，RSD=2.3%(n=9)，证明本方法有良好的中间精密度。

3.7 稳定性试验

取批号为20200505的样品0.5 g，精密加入钯(Pd)标准溶液(1 μg/mL)1.0 mL，参照2.4方法制备操作，在制备后2、4、8、12、24 h重复测定钯的浓度，测定结果5次平均值为41.673 ng/mL，RSD=2.1%(n=5)，结果表明样品溶液放置24 h内稳定性良好。

3.8 样品测定结果

按本方法，测得三批样品(20200505，20200621，20200626)，结果均为未检出(小于检出限0.003 μg/g)。

4 结论

为快速测定莫西沙星原料药S，S-2，8-二氯杂双环[4,3,0]壬烷中钯元素，本实验处理样品采用微波消解法，利用ICP-MS建立了方法，为其他类似品种化学药品中金属元素的测定提供了思路。本方法的优点是检测快捷，定量限低，线性范围宽，完全可以满足现行的限度要求，可用于莫西沙星原料药中钯残留量的检测。