银屑病合并高尿酸血症相关性研究进展

李阳, 林俊杰, 林秀球, 欧敏, 颜韵灵, 王晓华

南方医科大学皮肤病医院皮肤科，广东 广州 510091

银屑病是由免疫、遗传及环境等多种因素介导的慢性炎症性皮肤病，具体发病机制不清。已有研究表明，与普通人群相比，高尿酸血症在银屑病患者中更常见[1]。近年资料显示银屑病皮损面积和严重程度与血尿酸变化存在关联[2]。此外，高尿酸血症和银屑病有许多共同的危险因素，这可能会混淆两者的相关性[3]。本文将从病理生理学及治疗方面阐述银屑病与高尿酸血症之间的相关性，为患有高尿酸血症的银屑病患者提供一定治疗思路。

1 病理生理学联系

目前普遍认为，银屑病与高尿酸血症之间存在相关性，高尿酸血症可以影响银屑病的发生，银屑病患者群体中的高尿酸血症患病率高于普通人群[4]，两种疾病共同的病理生理机制尚不明确，但具有共同的危险因素，这使得两者之间的独立研究变得困难。而流行病学研究表明，两者间存在着很强的联系，从而表明两者之间可能存在着共同的遗传易感性及炎症通路。

1.1 遗传因素

银屑病和高尿酸血症都是遗传与环境因素共同作用导致的疾病，研究发现两者之间存在共同的易感基因。例如，全基因组中PSORS1C1PSORS1C2基因的rs16898823位点与银屑病及高尿酸血症相关[5];白细胞介素IL-23A(rs2066808)IL-12B(rs6887695)的多态性位点与高尿酸血症的高风险相关[6-7]，而该位点同时会影响关节病型银屑病(psoriasis arthropathic，PsA)的免疫应答[8]。与炎症小体相关的基因CARD8的rs2043211位点与痛风易感性相关，该基因的遗传多态性与PsA患者存在关联[9]。atp结合盒转运蛋白超家族基因 BCRP[1]参与高尿酸血症的发病，尿酸盐作为炎症或瘙痒介质，在银屑病患者的皮肤中积聚，BCRP可通过直接或间接减轻尿酸盐的积累来抑制银屑病患者的瘙痒，通过抑制皮肤炎症及瘙痒反应参与银屑病发病[10]。

1.2 MSU晶体在免疫应答中的作用

高尿酸血症可导致MSU晶体的形成,过度增殖的角质形成细胞也可以释放MSU，循环的MSU晶体在银屑病病理生理中可以形成自我增殖环路[11]，刺激角质形成细胞的增殖。同时影响免疫细胞的应答，通过与巨噬细胞的相互作用，经信号转导通路诱导炎症的发生及进展，并诱导中性粒细胞和单核细胞浸润，增强高尿酸血症的炎症反应[12](表1)。

表1 MSU晶体与免疫细胞的作用Table 1 Interaction of MSU crystals with immune cells

MSU晶体一方面通过P2Y6受体信号通路激活角质形成细胞本身，另一方面刺激浆细胞样树突状细胞，释放促炎细胞因子，激活树突状细胞[11]。一旦树突状细胞在银屑病皮肤中被激活，即分泌IL-12和IL-23，诱导T细胞增殖并分化为Th1和Th17细胞，刺激角质形成细胞的增殖，促发并参与银屑病的发展。

TLR/MyD88/NF-κB 和NLRP3信号通路参与MSU晶体诱导的单核/巨噬细胞炎症因子的释放。在MSU诱导的炎症反应中TLR2、TLR4 mRNA和蛋白水平显著增加，NLRP3炎症小体是一种与TLRs相似的NOD样受体(NOD-like receptors, NLRs)，巨噬细胞吞噬MSU晶体后激活NLRP3，当高尿酸血症与银屑病共存时，MSU晶体激活二者共同的炎症通路，诱导炎症介质表达增加，加重炎症反应。此外，MSU晶体能显著促进热休克蛋白(heat shock proteins，HSP)HSP60的分泌[13]，HSP60在角质形成细胞中的过表达可能与银屑病患者的代谢综合征有关[14]。

MSU晶体可以触发中性粒细胞中的p38 MAPK、 MEK/ERK、 PI3K/Akt信号通路，且是中性粒细胞外陷NETs(neutrophil extracellular traps，NETs)诱导剂。而NETs是银屑病中性粒细胞浸润和角质形成细胞活化之间的关键联系，可以激活角质形成细胞促进皮肤炎症，并通过IL-36和Toll样受体4信使放大炎症的级联反应[15]。

1.3 嘌呤代谢的酶参与银屑病发病

体内尿酸的来源主要有两条途径：一是富含核蛋白食物的核苷酸分解(外源性)，二是由体内的氨基酸、磷酸核糖及其他小分子化合物合成和核酸分解而成(内源性)。黄嘌呤氧化酶(XOD)和腺苷脱氨酶(ADA)是嘌呤代谢中负责尿酸合成的关键酶，研究表明银屑病患者血清尿酸UA、ADA、XOD等相关嘌呤衍生物水平升高，且升高水平与银屑病的严重程度相关[16]。嘌呤降解的改变可能与银屑病病变的扩展、表皮增殖的刺激和DNA过氧化的增加有关(表2)。

1.4 与代谢性疾病的共同联系

研究表明合并高尿酸血症的银屑病患者病程较长，皮损面积和严重程度指数较高。二者间具有包括慢性心肾疾病和代谢性疾病在内的多种共患病，同时银屑病合并代谢综合征患者的血尿酸水平高于仅有银屑病患者。尿酸触发的IL-1b依赖性炎症可能是高尿酸血症与其共病之间的关键联系，脂肪因子可能是银屑病与其代谢性合并症尤其肥胖、高血糖、高尿酸血症、高脂血症等的中间桥梁,两者共同存在的氧化应激也是代谢综合征发生发展重要病因之一(表3)。

表2 与嘌呤代谢有关的酶Table 2 Enzymes involved in purine metabolism

表3 与代谢性疾病的共同联系Table 3 Common association with metabolic diseases

2 与治疗的联系

对于合并高尿酸血症的银屑病患者，通过降尿酸治疗可以更好地控制患者的心血管及代谢等危险因素，进而预防银屑病的进展及恶化；同时尽量避免可能升尿酸治疗药物的使用，降低高尿酸血症对银屑病的影响。但当银屑病患者整体病情好转而血清尿酸水平仍较高时，应注意患者有无其他继发的引起血清尿酸水平增高的疾病等。

2.1 治疗银屑病的药物对高尿酸血症的影响(表4)

2.1.1 升尿酸的药物

甲氨蝶呤:通过肾脏排出并有一定的肾毒性。研究发现其用于治疗中重度斑块型银屑病后，会升高正常生化指标患者的尿酸[18]。

环孢素：是一种免疫抑制剂，同样具有一定的肾毒性，会减少尿酸的清除，同时增加高尿酸血症和痛风的风险[19]。

羟基脲：是一种核苷二磷酸还原酶抑制剂，可以通过抑制皮肤基底层的DNA复制，减少细胞更替而用于治疗银屑病[20]。因为羟基脲破坏DNA，也能促进嘌呤代谢，增加尿酸的产生[21]。

2.1.2 降尿酸的药物

司库奇尤单抗:对斑块性银屑病患者进行52周的司库奇尤单抗治疗，无论在总体人群还是基线尿酸水平升高的患者中，尿酸水平都有所下降，可能与银屑病治疗过程中细胞更替率正常化，从而降低了尿酸水平有关[22]。

表4 治疗银屑病的药物对尿酸的影响Table 4 Effects of drugs for psoriasis on uric acid

依那西普：可以缓解痛风发作时的尿酸波动，保证降尿酸的治疗[23]。

英夫利昔单抗:可以降低果糖诱导的血尿酸升高[24]。

来氟米特：是一种抗风湿药物，用于关节病型银屑病患者皮损和关节炎的治疗。研究表明来氟米特通过增加尿酸排泄来降低血清尿酸浓度[25]。

2.1.3 减轻炎症反应的药物

富马酸二甲酯：是一种反丁烯二酸酯，对参与银屑病皮肤免疫反应的不同细胞产生的促炎蛋白具有抑制作用，同时可抑制MSU晶体诱发的炎性小体激活，抑制高尿酸血症的炎症反应[19]。

Baricitinib:是一种口服小分子Janus激酶(JAK)抑制剂，作用于JAK1/JAK2抑制IFN-γ和IL-6的信号通路，抑制高尿酸血症中MSU晶体介导的炎症反应，作用于JAK2/TYK2抑制IL-12/23的信号通路,用于治疗关节病型银屑病患者的三期实验还在进行中。

2.2 治疗高尿酸血症的药物对银屑病的影响(表5)

对于合并高尿酸血症的银屑病患者，降尿酸治疗有一定的必要性。1例合并高尿酸血症的红皮病型银屑病患者并发尿酸晶体肾病的罕见病例提醒我们，为了预防尿酸诱导的肾病，建议采取包括积极的液体复苏、尿碱化和尿酸降低剂等个体化治疗[26]。我国建议无症状高尿酸血症患者出现下列情况时起始降尿酸药物治疗，血尿酸水平≥540 μmol/L或血尿酸水平≥480 μmol/L且有下列并发症之一：高血压、脂代谢异常、糖尿病、肥胖、脑卒中、冠心病、心功能不全、尿酸性肾石病、肾功能损害(≥CKD2 期)。由此可见，对于合并代谢紊乱的高尿酸血症，为了预防对银屑病的进一步影响，可以适当药物治疗。

别嘌呤醇：作为黄嘌呤氧化酶抑制剂，是临床降尿酸的一线用药。研究表明除了皮肤炎症外，共病也是影响银屑病瘙痒发展的相关因素，而别嘌呤醇的摄入可以通过改善高尿酸血症而缓解银屑病患者的慢性瘙痒症[27]。

秋水仙碱:是治疗痛风急性炎症发作的一线用药，通过抑制炎症小体和IL-1β的加工和释放，可以减轻高尿酸血症的炎症反应，其对中性粒细胞趋化的抑制作用可用于改善脓疱型银屑病皮损[28]。

IL-1拮抗剂：可以有效抑制IL-1 的促炎效应，改善高尿酸血症的炎症反应。其中IL-1β拮抗剂Gevokizumab、Canakinumab，IL-1 R拮抗剂 Anakinra可用于治疗脓疱型银屑病，但仍需进一步的基础研究试验和开发，以保证脓疱性银屑病的长期控制[29]。

表5 治疗高尿酸血症的药物对银屑病的影响Table 5 Effects of drugs for hyperuricemia on psoriasis

3 结语

银屑病与高尿酸血症存在相关性已经成为共识，然而，具体的尿酸水平和银屑病患者高尿酸血症的发生率仍需明确。本文从病理生理学及治疗方面阐述银屑病与高尿酸血症之间的相关性。在病因方面遗传、炎症反应及嘌呤代谢有关的酶可能是二者相关联的共同病因机制。当银屑病和高尿酸血症共患时，根据患者病情应谨慎使用甲氨蝶呤和环孢素等，可以考虑对高尿酸血症有明显改善作用的司库奇尤单抗及TNF-α拮抗剂，而合并代谢紊乱或较为严重的高尿酸血症患者应积极进行降尿酸治疗，根据实际情况优先选择对改善银屑病皮损有益的降尿酸药物。