以静脉血栓为首发表现的实体恶性肿瘤的临床特点及初筛方法*

陈松伟, 林少芒, 张智辉, 萧剑彬, 李强, 艾文佳, 李阳勇

广州医科大学附属第二医院血管外科(广东广州 510260)

静脉血栓形成的影响因素繁多，其中恶性肿瘤是血栓形成的高危因素之一[1]。静脉血栓同样是恶性肿瘤发生发展过程中的重要并发症，也是恶性肿瘤患者的重要死因[2-3]。然而，部分以静脉血栓形成作为首发表现的患者，因缺乏肿瘤特异性表现，易延误对肿瘤的诊治。目前，大部分文献主要关注患者确诊恶性肿瘤后，对继发血栓的相关研究；而在未确诊恶性肿瘤病因前的血栓特点及其对肿瘤因素的预测作用鲜有相关文章。本文回顾性分析近5年收治的35例以静脉血栓形成为首发表现的实体恶性肿瘤的临床资料，并收集38例非恶性肿瘤或易栓症因素的静脉血栓患者作为对照，总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究回顾性分析我院2017年1月至2021年12因静脉血栓形成为首发表现收治入院，后确诊为恶性肿瘤因素患者以及部分非恶性肿瘤或易栓症因素的深静脉血栓患者的临床资料，共73例。以血栓为首发表现的恶性肿瘤患者为观察组，非恶性肿瘤或易栓症因素的静脉血栓患者为对照组。观察组35例，男13例，女22例，年龄37～88岁，平均(61.9±12.9)岁；对照组38例，男12例，女26例，年龄29～90岁，平均(66.5±14.1)岁。观察组以下肢肿胀、小腿疼痛或颈部肿痛为主诉，发病时间1～84 d，中位数14.0(5.0，28.0)d；对照组以下肢肿胀或小腿疼痛为主诉，发病时间1～28 d，中位数5.0(2.0，10.5)d。观察组肿瘤类型有肺癌7例，胃癌3例，结直肠癌5例，肝癌2例，胆管癌1例，胰腺癌2例，食管癌1例，子宫内膜及宫颈癌3例，卵巢附件癌7例，前列腺癌2例，腹膜后恶性肿瘤2例。本研究课题已经获得广州医科大学附属第二医院伦理委员会批准(2022-hg-ks-03)。

1.2 血栓诊断 肢体肿胀、疼痛(或Homans征、Neuhof征呈阳性)者，予检测D-二聚体及行相应肢体静脉超声检查。>50岁者，D二聚体水平>年龄×10 μg/L视为阳性，≤50岁者，D二聚体水平>500 μg/L视为阳性。当D-二聚体指标阳性及静脉超声明确存在静脉血栓形成，则确诊为新发静脉血栓形成。有呼吸困难、低氧血症、咳嗽、心率增快表现者行肺动脉CTA检查明确是否肺栓塞。本研究所有病例均确诊为静脉血栓收治，观察组包括下肢深静脉血栓形成(DVT)33例，颈静脉血栓形成2例；对照组均为下肢DVT(38例)。

1.3 血栓诱因筛查、肿瘤诊断及对照组入选条件 询问病史明确是否存在外伤、手术、制动等因素，常规胸部平片、血细胞分析[血小板(Plt)、中性粒细胞淋巴细胞比率(NLR)、淋巴细胞单核细胞比率(LMR)、血小板淋巴细胞比率(PLR)]、凝血功能[活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)]、易栓症常规指标(蛋白C、蛋白S、同型半胱氨酸、抗凝血酶Ⅲ)、肿瘤标记物[癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、肿瘤糖类抗原19-9(CA199)、肿瘤糖类抗原125(CA125)]、腹部彩色多普勒超声检查(肝胆脾胰、泌尿系、子宫附件)；有消化道症状者行胃镜、结肠镜检查；考虑存在胸腹部肿块者，加行胸部或腹部CT。观察组结合病理学结果和影像学表现，并依据2020年NCCN指南对各部位肿瘤进行定性、分期诊断。对照组入选条件：易栓症常规指标、肿瘤标记物等结果阴性，影像学无恶性肿瘤表现，且在排除易栓症、恶性肿瘤因素后，随访3年，无相关肿瘤表现。

1.4 指标定义 观察组部分患者不同程度缺失肿瘤标记物指标(CEA、AFP、CA199、CA125)，缺失指标按阴性结果判定。肿瘤指标联合初筛阳性定义为多项肿瘤指标联合检测中，只要其中1项肿瘤指标阳性，即为阳性结果。双下肢深静脉均有血栓形成时，分型统计时，按2例计算。血栓数量自定义为单侧肢体深静脉、单纯肢体浅静脉、颈静脉、上腔静脉、下腔静脉及肺动脉血栓栓塞各按1处血栓形成统计。

2 结果

2.1 实体恶性肿瘤特征及肿瘤标记物初筛结果 观察组有5例(14.3%)患者肿瘤分期为Ⅰ～Ⅱ期，30例(85.7%)为Ⅲ～Ⅳ期；其中腺癌27例(77.1%)，非腺癌8例(22.9%)；应用肿瘤标记物CEA、CA199、CA125及AFP进行肿瘤初筛，其阳性率分别为54.3%、42.9%、40.0%和2.9%(其中CA125缺失10例，CEA、CA199、AFP各缺失2例)，而联合CEA、CA199、CA125三者的初筛敏感度为80%。见表1。

表1 观察组的实体恶性肿瘤特征

2.2 血栓诱因及分布特点 两组D-二聚体阳性率、下肢DVT分型及单下肢DVT发生率的差异无统计学意义(P>0.05)，而两组的诱因、血栓位置、合并他处血栓及血栓数量的差异有统计学意义(P<0.05)。观察组静脉血栓形成前有诱因者1例(2.9%)，对照组有13例(34.2%)；观察组单下肢DVT 22例(62.9%)，双下肢DVT和颈静脉血栓形成13例(37.1%)，其中6例(17.1%)合并有肺栓塞、上腔静脉血栓、下腔静脉血栓或浅静脉血栓形成，而对照组38例(100%)均为单侧下肢DVT；观察组18例(51.4%)有1处静脉血栓形成，17例(48.6%)有2处及以上静脉血栓形成，全组共57处血栓，对照组38例(100%)均为1处静脉血栓形成。见表2。

表2 观察组与对照组的血栓特点 例(%)

2.3 恶性肿瘤预测指标 观察组与对照组的APTT、FIB、Plt、LMR、PLR指标差异无统计学意义(P>0.05)；观察组D-二聚体、NLR值高于对照组，两组的差异有统计学意义(P<0.05)。LMR及PLR的ROC曲线下面积分别为0.401和0.612，两者差异均无统计学意义(P>0.05)；而NLR的ROC曲线下面积为0.714，差异有统计学意义(P<0.05)，根据约登指数，NLR的最佳界值为3.62，其恶性肿瘤的初筛敏感度为80.0%。见表3～4和图1。

表3 观察组与对照组的凝血功能、Plt、NLR、LMR、PLR M(P25，P75)

表4 静脉血栓的实体恶性肿瘤因素的ROC分析结果和特征参数

图1 NLR、LMR及PLR预测以静脉血栓为初发表现患者的实体恶性肿瘤因素的ROC曲线

3 讨论

恶性肿瘤是静脉血栓栓塞症(VTE)的重要高危因素之一，而VTE也是恶性肿瘤的常见并发症，并常以下肢DVT多见。部分恶性肿瘤患者甚至以静脉血栓形成为其首发就诊症状，据统计，约20%的原发性VTE患者后续确诊为恶性肿瘤[1]。同时VTE还是实体恶性肿瘤患者的第二大死亡原因[2-3]。目前，关于恶性肿瘤与血栓关系的研究，主要集中在恶性肿瘤诱发血栓风险的评估及其对恶性肿瘤预后的预测等方面；而在以血栓形成为首发表现的案例中，通过血栓特点对恶性肿瘤因素进行探讨的相关文献较少[4-6]。

恶性肿瘤可通过多种机制破坏机体的凝血、抗凝、纤溶系统的整体平衡，使患者处于高凝状态，易于血栓形成。其中，组织因子(TF)是恶性肿瘤继发血栓形成过程的重要因素[7]。相关研究表明肿瘤细胞可通过组成性表达组织因子，并主要经由外源性凝血系统来激活血液凝固导致血栓形成，在肿瘤患者的血浆中测得TF、Ⅶa因子、Ⅻa因子、凝血酶-抗凝血酶复合物和凝血酶原片段水平升高，其中外源性凝血途径的TF、Ⅶa因子明显升高，而内源性凝血途径的Ⅻa因子仅轻微升高[2,8-9]。同样，肿瘤细胞也可通过释放微粒子(MP)、表达平足蛋白、纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)、癌促凝物质及分泌各种炎性细胞因子(TNF和IL-1β等)多种途径诱导血小板活化聚集，或减少纤溶活性，或直接激活凝血系统，从而引起血栓形成[10]。本研究观察组与对照组APTT、FIB及Plt指标的差异虽无统计学意义，但两组D-二聚体的差异有统计学意义，观察组的10.4(4.6，21.3)mg/L明显高于对照组的5.5(3.1，10.3)mg/L。D-二聚体是交联纤维蛋白的降解产物，是高凝状态和纤溶亢进的特异性分子标记物。肿瘤患者因恶性肿瘤细胞具有较高水平纤溶酶及分泌大量纤维蛋白原激活物，导致纤维蛋白溶解而使D-二聚体水平升高，并且有文献表明D-二聚体水平与恶性肿瘤分期和预后也具有相关性[11-12]。而当肿瘤患者合并血栓形成时，D-二聚体指标更是会明显升高[13]。这可能与恶性肿瘤患者凝血纤溶系统失衡引起的全身高凝状态易致全身多发血栓形成，血栓负荷量大具有相关性。本研究观察组有31.4%的患者存在双下肢静脉血栓，48.6%患者存在2处或以上静脉血栓形成。

国外学者认为恶性肿瘤并发血栓形成与肿瘤分期、病理性质等因素存在相关性，晚期肿瘤及腺癌具有更高的VTE风险[10]。本研究的实体恶性肿瘤高达85.7%分期为Ⅲ～Ⅳ期，且组织病理大部分为腺癌(77.1%)。中晚期恶性肿瘤存在局部或远处转移，肿瘤负荷大，或可压迫周围静脉减缓血流速度、或肿瘤细胞侵袭损伤血管内皮，或肿瘤细胞产生更多的TF、癌促凝物质、炎性因子等物质诱导血液系统高凝，进一步加重凝血系统的失衡，多方位导致血栓形成。有文献认为腺癌易并发VTE的原因可能是腺癌细胞产生的组织蛋白酶激活凝血系统，并分泌黏蛋白，引起机体变态反应，使血管内膜及周围组织发生退行性病变、纤维素样变性和上皮细胞脱落，造成局部血栓形成[14]。也有文献进一步认为腺癌的高VTE发生率原因可能是恶性肿瘤的黏蛋白糖基化位点的改变和异常表达，导致相应的选择素配体改变，从而影响其与血细胞的作用，诱发血栓的形成[15]。

肿瘤标记物作为恶性肿瘤筛查的重要手段，本研究采用CEA、CA199、CA125及AFP四种常见的肿瘤标记物进行肿瘤初筛，但各项指标的阳性率差异较大，从2.9%～54.3%，这可能与本研究所包含的各肿瘤类型差异较大有关。本研究的AFP阳性率只有2.9%，这与AFP的特异性相对较高有关，本研究只有2例肝癌，且其病理学为胆管细胞癌。而CEA、CA199、CA125的特异性相对较差，但具有较好的敏感性，联合CEA、CA199、CA125三者进行肿瘤初筛的敏感率可达80.0%，但仍有部分恶性肿瘤患者的CEA、CA199及CA125指标均正常，而需通过影像学发现。本研究的前列腺癌及部分卵巢癌、肺癌患者的常规肿瘤标记物指标正常，行常规胸片或超声检查发现癌灶，而前列腺癌需结合特异性较高的前列腺特异性抗原进行确诊。有研究表明通过由血常规指标而衍生出的NLR、LMR、PLR是恶性肿瘤预后的重要指标[16-17]；同时，NLR、PLR也是血栓形成的重要预测指标[18-19]。而Yang等[20]认为LMR、NLR还是肝癌术后复发的重要预测指标。因而，NLR、LMR、PLR是否可作为特发性静脉血栓症存在肿瘤因素的重要预测指标呢？本研究比较了观察组和对照组NLR、LMR及PLR 3个指标，虽然两组LMR和PLR值的差异无统计学意义，但两组NLR值的差异却有统计学意义，观察组的4.4(3.7，7.6)明显高于对照组的3.0(2.1，4.7)。将NLR进行ROC曲线统计分析，根据约登指数，选取最大指数所对应值为最佳界值，得到NLR最佳界值为3.62。此时NLR的肿瘤初筛敏感率为80.0%，但同时也存在36.8%的假阳性率。7例肿瘤指标联合初筛时阴性病例按NLR为3.62界值筛查时，5例为阳性病例。因而，CEA、CA199、CA125联合筛查结合NLR值可提高对静脉血栓患者是否存在实体恶性肿瘤因素的识别敏感性。

在非长期卧床及去除高龄等因素情况下，本研究观察组静脉血栓具有明显诱因者仅1例(2.9%)，而对照组有13例(34.2%)存有较明显的诱因，包括同侧下肢骨折手术、制动、产褥期等高危因素，两者间的差异有统计学意义(P<0.05)。左髂总静脉因位于椎体和右髂总动脉之间的解剖关系，因而左侧髂静脉压迫综合征发生率明显高于右侧，左下肢DVT的发生率也高于右侧[21-22]。对照组造影明确有19例(50.0%)患者存在左侧髂静脉压迫，有1例(2.6%)存在右侧髂静脉压迫。本研究两组的单侧左下肢DVT发生率均高于单侧右下肢的表现较好地反映了该特点，但本研究两组的同侧肢体DVT发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。观察组在非易栓症和长期卧床因素下有13例(37.1%)存在双下肢DVT及颈部静脉血栓形成(无颈静脉导管置入史)，而对照组均表现为单下肢DVT，两者间的差异有统计学意义(P<0.05)。在血栓数量上，观察组的1处静脉血栓和2处或以上静脉血栓的比例分别为51.4%和48.6%，对照组均为1处静脉血栓形成，两组的差异有统计学意义(P<0.05)，这可能与肿瘤因素所致的全身高凝状态有关。由此可见实体恶性肿瘤患者易于在无明显诱因下出现双下肢深静脉或全身多处静脉血栓形成。

综上所述，在无明显诱因下出现的双下肢深静脉血栓或全身多处静脉血栓形成的患者，应考虑存在中晚期实体恶性肿瘤的可能。联合CEA、CA199、CA125等肿瘤标记物及结合NLR指标可提高实体恶性肿瘤的初筛敏感率。需指出的是，本研究观察组部分患者存在不同程度的肿瘤标记物缺失，缺失项目定义为阴性结果，虽避免造成假阳性率，但对初筛的结论仍有一定的影响；同时，本研究的样本量较少，其结论仍需大样本数据进一步验证。

利益相关声明：本文作者均声明无利益冲突。

作者贡献说明：陈松伟：酝酿、设计和实施研究，采集、统计和分析数据，起草文章；张智辉：酝酿和设计研究，对论文的知识性内容作批阅性审阅，获取研究经费；林少芒、萧剑彬、李强、艾文佳、李阳勇：论文内容审阅，指导性支持。