肺血栓栓塞症的诊疗策略*

刘灏， 刘正军

南方医科大学南方医院普通外科学血管与介入科(广东广州 510515)

肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism，PTE)和深静脉血栓形成(DVT)合称为静脉血栓栓塞症(VTE)，目前的共识认为PTE和DVT是同一疾病在不同阶段、不同部位的两种重要临床表现形式。严重的PTE可以导致患者猝死。医院内致死性PTE的发生，已构成严重影响医疗质量和医疗安全的独立潜在风险，成为临床医务人员和医院管理者需要面临的严峻问题。近20年来，为了更好地指导临床实践，许多相关学会发布了一系列院内VTE的预防指南以及PTE诊治的专家共识并定期进行了更新。不过，既往的多数指南参考了大量的国外多中心RCT临床研究的数据，延用了国外指南的推荐意见，缺乏中国人的临床数据证据，而中国人和欧美在生活习惯、饮食结构、疾病构成谱及遗传背景截然不同，欧美指南的推荐意见不能完全适用于国人。目前国内比较有指导作用的指南是2018年中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组联合中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会共同发布的《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[1]。

1 发病情况及发病机制

在全球范围内VTE的发病率非常高，而且表现出逐年上升的趋势。美国2008年的数据显示，VTE的发病率为1.17/1 000人年，VTE的发生例数率约为35万例/年[2]。欧洲的几个主要国家(英、法、德、意、西等)VTE发病率更高，其中症状性VTE的发生例数超过100万/年[3]。我国的情况也类似，一项由60家大型三甲临床中心参与的临床统计结果也显示了VTE有相当的高发生率，且由于临床医师逐步重视VTE的筛查工作，住院患者中PTE的发生率从1997年的0.26‰上升至2008 年的1.45‰[4]。最近5年，RIETE国际临床研究注册数据库登记的超过3 000项临床研究的数据显示，肺动脉栓塞的全因死亡率，7 d内为1.9%～2.9%，30 d内高达4.9%～6.6%[5]。总之，PTE的特点是高发病率、高病死率和高致残率，严重威胁人类社会健康，因此，需要对于PTE的预防、诊断和治疗进行规范。

根据经典的Virchow三因素理论，血流的中断或淤滞、静脉内皮损伤和血栓形成的倾向(血液高凝状态)是临床VTE发生的重要因素。绝大数PTE患者都是有诱因的，如下肢或盆腔静脉血栓形成、长期卧床或不活动、慢性心肺疾病、手术、创伤、妊娠及口服避孕药等，这些因素一般认为是可逆性致栓因素。如果问诊中未发现上述的这些可逆性致栓因素，需要积极寻找其他潜在的疾病状态如恶性肿瘤、自身免疫性疾病及易栓症等。其中，恶性肿瘤相关VTE在近年来逐步引起重视，恶性肿瘤进展的各个阶段患者均为VTE高风险，并发VTE是肿瘤患者全因死亡增加的独立危险因素[6]。抗磷脂抗体综合征(APS)会导致较高的血栓形成风险，APS导致血栓形成的过程比较复杂，可能有多种机制参与其中，包括内皮细胞的损伤、血小板的激活以及中性粒细胞活化，进而干扰炎症通路、凝血系统以及补体活化等。一项包含10项研究，1 574例患者的荟萃分析显示，狼疮抗凝物(LA)阳性患者发生VTE的OR值为6.11(95%CI: 3.40～10.99)；在另一个包含12项研究，5 375例患者的文献中，抗心磷脂抗体(aCL)阳性患者中发生VTE的风险明显增高，其OR值为1.46 (95%CI: 1.06～2.03)[7]。 另外，遗传性易栓因素如蛋白C/蛋白S减少、抗凝血酶AT-Ⅲ的缺乏、凝血酶原20210A的突变等也是VTE发生的易感因素。对于无明确可逆危险因素的VTE患者，是否有必要对上述的易感因素进行筛查，目前大多数学者认为，只有当遗传性易栓症诊断影响临床决策时(例如对于反复多部位发生VTE的患者是否需要终生的抗凝)才考虑行相关筛查，检测时间一般应在抗凝治疗的3个月后进行。

2 诊断

PTE发生后的临床表现多种多样，轻者可以无症状或只表现为血氧饱和度的下降，重者出现血流动力学不稳定，甚至晕厥或猝死，多数症状无特异性，容易被漏诊或误诊。PTE的诊断策略一般按疑诊—确诊—危险分层—求因这4个步骤进行。

临床上出现不明原因的呼吸困难、气促、胸痛、咳嗽咳痰、咯血、晕厥或休克，伴或不伴单侧或双侧肢体肿胀、疼痛等，结合肢体静脉超声、心电图、X线胸片、氧饱和度监测或动脉血气分析等基本检验检查，均可以纳入疑诊PTE的流程中。在疑诊过程中，应用简化的Wells评分表、修订版Geneva评分量表作为临床可能性评估方法(clinical prediction rules，CPR)进行评估，以提高疑诊PTE的准确性[8]。一项比较大型的荟萃分析中，入选了29项研究，31 215例患者的结果，显示了简化的Wells评分表和Geneva修订版评分量表的临床诊断价值，结果显示：PTE的发生率为Wells 评分低度6%(95%CI： 4%～8%)、中度23%(95%CI： 18%～28%)、高度49%(95%CI： 43%～56%)；修订版Geneva评分低度9%(95%CI： 8%～11%)、中度26%(95%CI： 24%～28%)、高度76%(95%CI： 69%～82%)。这两种方法在PTE诊断中均具有同样可靠的应用价值。此外，D-二聚体在PTE的诊断过程中的判断价值被单独提出，推荐在临床可能性评估过程中将评分表同D-二聚体检测结果相结合作为是否进入下一个流程的重要参考：首先进行临床可能性评估，对于临床评估“低度可能”的患者，根据D-二聚体检测结果进行下一步，如果是阴性，可基本排除急性 PTE的诊断，如果D-二聚体检测的结果为阳性，通过后续的确诊检查明确诊断；对于临床评估的结果为“高度可能”的患者可以直接行确诊检查。年龄等因素可以影响D-二聚体的结果判断，因此D-二聚体正常界值需要应用公式(年龄×10 μg/L)进行 D-二聚体界值的校正，以能更准确地判断病情。

对于疑诊的患者常采用以下诊断方法进一步确定PTE诊断，包括肺动脉造影、CT肺动脉造影(CTPA)、核素肺通气/灌注(V/Q)、核磁共振肺动脉造影(magnetic resonance pulmonary angiography，MRPA)。这些检查方法各有优势及局限性，需要根据患者的个体情况选择最适合及最有效率的确诊检查。肺动脉造影是公认的PTE诊断的“金标准”，但肺动脉造影属于有创性检查，而且操作比较复杂、对操作人员的资质要求比较高、存在相应的操作合并症，较少作为首选的急性PTE确诊手段。CTPA的优势是临床使用方便，诊断敏感度、特异度均较相当高，是目前最常用的PTE诊断手段，只是对造影剂过敏、肾功能不全、妊娠等情况CTPA的使用受到一定的限制。另外，对判断肺亚段以下肺动脉分支是否存在PTE栓子有一定的局限性。V/Q也是一项非常重要的确诊方法，优点是无创、安全、辐射剂量低、示踪剂使用少、较少引起过敏反应，可以作为CTPA很好的补充。V/Q无法直接从图像中读取肺动脉栓塞的具体部位，一般栓子栓塞肺动脉后动脉远端无法显像而导致充盈缺损，即“高度可能性”，充盈缺损结合临床表现综合就可以诊断PTE。V/Q显像中的“正常或接近正常”排除PTE的敏感度和特异度分别为99%和20%；V/Q显像中的“高度可能性”诊断PTE的敏感度为77.4%，特异度可以高达97.7%；对前述有CTPA 检查禁忌的患者尤其具有优势[9]。MRPA不推荐其作为急性PTE诊断的一线方法。超声心动图(echocardiography，ECHO)在PTE的确诊流程中也具有一定的临床价值，虽然一般不作为PTE的一线确诊检查方法，但是ECHO可以帮助快速判断右心功能不全的情况及程度，对血流动力学不稳定的患者，可以避免耗时的影像学检查延误了PTE的抢救时机，减少猝死的风险。

每个PTE的患者危急危重的程度不同，部分患者一旦发生就情况危重或者初期尚平稳后期病情进展迅速，首选确诊检查方法的选择需遵循适合、高效、安全的原则。目前的临床工作中，在选择明确诊断之前，首先需要快速对患者的血流动力学情况进行判断，然后在上述的确诊手段中选择合适的检查组合。对于PTE 疑诊患者，如果血流动力学比较稳定，CTPA是首选的确诊检查手段；如果患者的血流动力学不稳定，在积极的呼吸循环支持下，建议尽可能完善CTPA检查以明确诊断或排除PTE；如所在医院无条件，可以选择行床旁超声心动图或者下肢静脉多普勒超声作评估，如ECHO发现右心室负荷增加和(或)发现肺动脉或右心腔内血栓，加压静脉超声成像(CUS)检查如发现下肢DVT的证据均可以间接地帮助诊断PTE，继而尽早启动PTE抗栓治疗。

明确PTE诊断后，PTE危险分层评估具有重要的预后评估及临床治疗指导价值。在 2001年发布的《肺血栓栓塞症的诊断与治疗指南(草案)》[10]中，根据患者是否存在低血压和休克将PTE分为“大面积PTE和非大面积PTE”，但近20年的临床实践发现，该分型方法容易使患者直接从文字联想到的是血栓的部位或者血栓负荷范围，引起概念的混淆，忽略了对预后判断价值意义更大的“血压降低及休克状态”。故新版指南中采用的“高危、中危(中高危、中低危)、低危”的表述方法(表1)，取消了“大面积”“次大面积”“非大面积”等术语。

表1 PTE危险分层[2]

在危险分层评估时，首先根据是否合并血流动力学障碍分为“高危”和“非高危”，这有助于临床医师把握处理的重点及方向，在床旁快速区分“高危患者”、作出相应临床决策并选择最佳诊疗措施。“高危患者”的诊断主要依据存在低血压或休克、右心室功能不全的影像学证据、伴/不伴实验室心脏生物标志物水平的升高。综合考量右心室功能不全(right ventricular dysfunction，RVD)和心脏生物学标志物情况将血流动力学稳定的“非高危”患者再分为“中高”“中低危”“低危组”。同时伴有 RVD和心脏生物学标志物的升高，这些患者入组为“中高危 ”；若RVD和心脏生物学标志物两者仅存在一种，则患者入组为“中低危”。心脏生物标志物主要指反映心肌损伤情况的标志物(肌钙蛋白T或肌钙蛋白I) 和反应心力衰竭的指标[脑钠肽(BNP)与N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)]。RVD、肌钙蛋白、BNP升高这3项指标宜联合应用进行预后的综合评价，任何单一指标阳性均不足以指导抗栓治疗策略，预测价值相应降低。一项纳入2 874例PTE患者的多中心研究显示，低血压、心率增快、RVD及肌钙蛋白水平升高是非高危PTE患者30 d内预后不良的危险因素[11]，其中肌钙蛋白水平增高的OR值为2.49(95%CI: 1.71～3.69)，RVD的OR值为2.28(95%CI: 1.58～3.29)。另一项多中心研究利用RVD、肌钙蛋白升高与乳酸升高的多因素预后评估模型来预测非高危PTE的短期预后情况，此模型能在非高危PTE患者中高效地预测出预后较差的患者，3项全部符合者，PTE发生后的1周内出现呼吸循环衰竭及死亡等PTE相关严重不良事件预测率高达17.9%(95%CI: 6.1%～36.9%)[12]。

PTE的病因分析是决定PTE患者长期管理方案的关键因素。因此，危险因素的探寻具有重大的临床意义。手术、创伤、骨折、急性内科疾病等可归为可逆性危险因素，这些危险因素去除后无需长期的抗凝治疗。如果是不可逆危险因素(恶性肿瘤、APS、炎性肠病、自身免疫性疾病、肾病综合征、易栓症等)导致的PTE，延长抗凝甚至终生抗凝是非常必要的。

3 治疗

一般支持治疗是所有急性PTE患者治疗中的基础，对疑诊或确诊的PTE患者，应持续监护呼吸、血压、心率及氧饱和度等指标，同时密切监测尿量及中心静脉压变化，“高危患者”应收入重症监护病房。在此基础上的积极地呼吸与循环支持非常关键。具体的对症治疗包括：(1)镇静止痛：使患者保持安静、注意保暖，必要时可给吗啡、杜冷丁、可待因等止痛药物；(2)治疗急性右心功能不全：多用多巴酚丁胺或多巴胺，增加心搏出量、改善休克状态并维持重要脏器的灌注，使用方法：20～40 mg，溶于50 g/L葡萄糖250 mL中持续缓慢静脉滴注，慎用去乙酰毛花苷等快速洋地黄制剂；(3)抗休克治疗：维持体循环收缩压在90 mmHg以上；首先补充血容量，但注意避免发生肺水肿；如补液无法短期内纠正低血压时，可静脉滴注多巴胺、重酒石酸间羟胺等升压药物；(4)通畅气道、吸氧。除此之外，新版指南明确了下床活动与血栓脱落致PTE无明显相关，非高危患者不需要绝对卧床。血流动力学稳定，在充分抗凝的基础上，建议尽早下床活动，早期下床活动可显著减少患侧肢体疼痛，改善下肢静脉血流，有助于机体功能康复[13]。

有效治疗VTE的药物是抗凝药物，明显优于抗血小板药物，这已经是绝大多数专家的共识。急性PTE的抗凝力求做到规范化，按病程分为急性期抗凝治疗及延展期抗凝治疗。初始3个月的抗凝治疗称为急性期抗凝治疗，急性期抗凝的目的在于：(1)改善机体的高凝状态；(2)预防肺动脉血栓的周围继发出现血栓蔓延；(3)抑制由血栓诱发的炎性因子的分泌；(4)阻断深静脉血栓的进展及可能的脱落再次加重PTE。3个月以后的治疗称为延展期抗凝治疗，主要目的是预防PTE复发，改善生活质量，避免不良预后的发生。在规范的3个月抗凝治疗后，是否延续抗凝治疗以及延展期抗凝治疗的时长，需全面评估患者的情况以决定，主要根据是延长抗凝疗程的获益风险比，即复发风险与出血风险。

基于近年来多项国内外新型口服抗凝药物(DOACs)大型RCT研究结果的发布，在抗凝药物的选择上，新版ACCP-10指南增加了关于DOACs治疗PTE的推荐意见。急性PTE的初始抗凝治疗推荐药物包括：低分子肝素(LMWH)、普通肝素(LDUH)、磺达肝癸钠、利伐沙班或阿哌沙班。无论选择何种抗凝药物，在开始抗凝治疗前均需进行出血风险的评估。抗凝治疗的禁忌证包括活动性出血、活动性消化道溃疡、凝血功能障碍、恶性高血压、细菌性心内膜炎、严重肝肾功能不全以及对药物过敏者。既往有肝素诱导的血小板减少症(HIT)患者禁用肝素和低分子肝素，孕妇禁用华法林。PTE的住院患者，如无禁忌证，根据患者的具体情况，可选择以下一种药物进行治疗：(1)LDUH：使用方法为首先静脉注射5 000 U，以后以500～1 000 U/h的滴速持续静脉滴注，有效的标准是APTT比参考值延长1.5～2.0倍。LDUH应用中需重视的几个问题：①由于LDUH是通过抗凝血酶AT-Ⅲ发挥抗凝作用，对使用LDUH的患者应先检测AT-Ⅲ。AT-Ⅲ低于70%时肝素效果降低，AT低于30%时肝素几乎失去抗凝作用；②密切观察有无出血并发症，一旦发生，除立即停用肝素外，可静脉注射硫酸鱼精蛋白(1 mg/100 U肝素)纠正APTT；③用药期间对高龄(年龄>75岁)、肝肾功能不全、进展期肿瘤等特殊的人群宜监测 APTT和(或)Ⅹa活性；④监测血小板计数，警惕肝素诱导的HIT，如血小板计数下降50%以上，应立即停用肝素。(2)LMWH：LMWH与LDUH比较，具有高效、半衰期长、使用相对安全、出血风险低等优势，在临床被广泛应用。使用方法为 0.4～0.6 mL(根据体重调整)，皮下注射，每12 h 1次。LMWH的出血风险低于LDUH，但是仍然有诱发HIT的风险，故每2～3 d检测血小板计数；不推荐常规监测凝血因子Ⅹa。(3)磺达肝癸钠：使用方法为5.0～7.5 mg，皮下注射，1次/d。(4)维生素K括抗剂(VKAs)：主要药物是华法林，给药途径为口服。初始常与低分子肝素联用，建议剂量为2.5～6.0 mg/d，2～3 d后开始测定INR，当INR稳定在2.0～3.0并维持24 h后停用LMWH，继续华法林治疗。华法林的抗凝效果容易受食物及其他药物的影响，因此每隔1～2周要复查INR，根据INR调整华法林的给药剂量。(5)DOACs：DOACs包括直接Ⅹa因子抑制剂，如利伐沙班、阿哌沙班及Ⅱ因子抑制剂达比加群等，具有剂量固定，不受食物影响，无需常规血液学监测，出血风险小等优点。利伐沙班的预防用药剂量：21 d内15 mg口服，2次/d，21 d后20 mg，1次/d。阿哌沙班的预防用药剂量：前7 d 10 mg，2次/d，此后为5 mg，2次/d。达比加群的预防用药剂量：110 mg口服，2次/d。每种药物均有其各自的适应证、禁忌证、使用方法、使用原则、注意事项及不良反应，在应用时请参照药品说明书或咨询专科。

PTE的治疗其最终目标是减少/去除血栓负荷，近年来采用的溶栓治疗方法证明是安全有效的。欧美指南推荐“高危PTE患者”采用100 mg重组组织纤溶酶原激活剂(r-tPA)的溶栓方案，而国内的一些学者根据中国人的体质情况探索出减量溶栓方案即“50 mg r-tPA 溶栓方案”，并验证了这种方案的有效性和安全性。由王辰院士主持的一项多中心RCT显示，50 mg r-tPA 溶栓方案与100 mg溶栓方案相比，均可以有效改善右心功能不全及肺的低灌注情况，临床疗效基本相同，而出血发生率降低70%[14]。针对急性中危PTE患者，MOPETT研究[15]的结果显示：积极有效的抗凝的基础上增加了小剂量50 mg r-tPA溶栓治疗，可改善患者肺动脉高压及降低PTE的复发，同时不增加出血风险。基于目前大量的临床研究证据，新版指南推荐将半量溶栓方案 (50 mg r-tPA) 用于急性PTE患者溶栓治疗。“中危PTE患者”一般先给予抗凝治疗，同时密切观察病情变化，一旦出现血液动力学的不稳定，在无溶栓禁忌的前提下，可以开始50 mg r-tPA溶栓治疗。溶栓治疗的主要并发症是出血，出血发生率为5%～7%，因此在溶栓治疗的过程中，注意出血情况的观察。

近年来，高危的PTE患者在溶栓无效时，许多大的医疗中心进行了一些积极的手术治疗方法的探索，也达到了比较理想的治疗目地。PTE介入治疗的指征为：(1)存在肺动脉主干或主要分支血栓；(2)合并存在高出血风险或溶栓禁忌；(3)或经溶栓或积极的内科治疗无效。介入治疗的手术包括下腔静脉滤器置入术、导管吸栓治疗/溶栓治疗、导丝引导下碎栓治疗/球囊扩张碎栓治疗、机械吸栓治疗及导管接触溶栓治疗。介入治疗的机制是将栓子吸出或变成碎块而使其进入远端肺动脉，迅速开放中心肺动脉，降低肺动脉阻力，改善右室功能。下腔静脉滤器置入需要严格把握适应证，已接受抗凝治疗的急性DVT或PTE，不推荐常规放置下腔静脉滤器。虽然有关急性PTE经皮导管介入治疗的技术成功率、安全性及有效性缺乏高质量的RCT证据，腔内治疗由于其创伤小、溶栓效率高、溶栓药物剂量少、出血风险低、恢复快、手术对患者的心肺影响较小，常能挽救部分“高危患者”生命。在PERFECT研究中，入选的高危和中危PTE患者101例，导管介入治疗成功率分别为85%和97%[16]，同时未发生严重的并发症。肺动脉血栓切除术由于创伤大、手术及麻醉风险高、病死率高，在临床上应用较少见，常作为高危PTE且存在溶栓治疗(全身性或置管)禁忌，或者作为溶栓失败的一种备用选择。无论是介入治疗还是手术治疗，均应在有经验的临床中心进行。

4 结语

近10年来，随着国内医疗管理部门对院内VTE的重视加强，逐步建立广泛的院内VTE防控体系及平台，2018版PTE诊治与预防指南吸收了国内外最新临床经验及循证医学证据，符合我国PTE人群的生理特点，规范了PTE诊治的流程，提供了简便易用、切实可行的指导意见，利于基层医师掌握。希望在新版指南的应用过程中，进一步总结临床经验、开展临床研究、积累临床数据，为今后的VTE指南的修订提供更多的有价值的循证证据。

利益相关声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献说明：刘灏进行文献检索、数据整理及初稿执笔撰写；刘正军构思整体框架及指导论文撰写。