89例自身免疫性脑炎患者临床特征分析*

张艳芳,吕 虹,邵春青,刘紫薇,张国军

首都医科大学附属北京天坛医院实验诊断中心/国家药监局体外诊断试剂质量控制重点实验室/北京市免疫试剂临床工程技术研究中心,北京 100070

自身免疫性脑炎(AE)是一类中枢神经系统免疫性疾病,以急性或亚急性发作的癫痫、认知障碍及精神症状为主要临床特点,泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎[1]。有研究显示,神经元自身抗体对于诊断AE具有重要意义,其抗体滴度变化与临床进程密切相关,它也可识别AE的亚型并帮助临床发现具有非典型临床表现的病例[2]。抗体检测是诊断的AE 关键步骤,本研究中纳入5种抗体[抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体、抗γ-氨基丁酸-B受体(GABABR)抗体、抗亮氨酸丰富的神经胶质瘤灭活1(LGI1)抗体、抗接触素相关蛋白样2(CASPR2)抗体、抗谷氨酸脱羧酶-65(GAD-65)抗体],旨在分析其对AE的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年1月至2021年4月本院收治的89例AE 患者为研究对象,患者均符合《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》[3]中AE的诊断标准,其中包括抗NMDAR 抗体脑炎41 例,抗GABABR 抗体脑炎7 例,抗LGI1 抗体脑炎17 例,抗CASPR2抗体脑炎5 例,抗GAD-65 抗体脑炎2 例,不明原因AE患者17例。患者中男44例,女45例。本研究已通过患者或家属的知情同意且签署了知情同意书。

1.2 方法 收集患者静脉血5 mL,同时进行常规腰椎穿刺,留取脑脊液标本2 mL,使用德灵BNⅡ全自动蛋白分析仪,通过速率散射比浊法对血清和脑脊液中的清蛋白(ALB)和IgG 进行定量检测,参考文献[3]计算IgG 指数和IgG 24 h鞘内合成率(IgGSR),并根据不同年龄、性别、抗体类型分组进行亚组比较,分析AE的发病特点;脑脊液及血清抗体效价:1∶10～1∶1 为弱阳性,1∶100～1∶32 为阳性,1∶320为强阳性。IgGSR 参考范围:-9.9～3.3 mg/24 h。

1.3 统计学处理 采用SPSS25.0软件对数据进行分析,采用GraphPad Prism 8.0生成统计图及表格。计数资料采用百分数表示,组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验;正态分布的计量资料采用表示,两组间比较采用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 AE患者的临床特征分析 AE 患者年龄3～80岁,以成年人为主(82.0%),60.7%的患者年龄≤45岁,见图1;其中抗NMDAR 抗体脑炎患者中位年龄最小,为31岁,见图2。性别在不同的AE 亚型中分布有所不同,抗NMDAR 抗体脑炎中以女性为主,占比53.7%,见图3。

图1 儿童及成年AE患者构成情况

图2 不同类型AE患者年龄分布

图3 AE不同类型患者性别分布

2.2 脑脊液和血清中抗体检测情况 89例患者脑脊液中均检测出抗NMDAR 抗体,抗体阳性率达100.00%;24例患者血清检测出抗体,抗体阳性率为58.54%,与脑脊液中该抗体的阳性率(100.00%)比较,差异有统计学意义(P=0.001),并且脑脊液中的抗体滴度高于血清;在7例抗GABABR 抗体阳性的患者中,脑脊液抗体阳性7例,并且抗体滴度在脑脊液和血清中差异无统计学意义(P>0.05);在17例抗LGI1抗体阳性患者中,血清抗体滴度高于脑脊液;AE患者脑脊液中抗CASPR2 抗体阳性率[100.0%(6/6)]与血清抗CASPR2抗体阳性率[83.3%(5/6)]比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 AE患者的脑脊液和血清中抗体检测情况(n)

2.3 IgGSR的检测情况 IgGSR 正常的AE 患者共44例(IgGSR 正常组),IgGSR 异常的AE 患者共45例(IgGSR 异常组),两组年龄和性别构成比较,差异无统计学意义(P>0.05)。IgGSR 异常组IgGSR 显著高于IgGSR 正常组,差异有统计学意义(P<0.05)。IgGSR 异常组脑脊液IgG 水平、血清IgG 水平均高于IgGSR 正常组,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组患者相关临床资料的比较

3 讨论

AE是一种临床表现复杂且难以诊断的脑部炎症性疾病,神经元自身抗体是AE 诊断的关键依据。近年来发现的AE相关自身抗体种类越来越多,且逐渐应用于临床诊断,本研究纳入的研究对象中,女性、成年人、抗NMDAR 抗体脑炎患者所占比例较高;脑脊液中抗体阳性率高于血清,并且脑脊液中的抗体滴度也高于血清,以上关于AE的疾病特征有助于AE的诊断,从而改善AE患者的预后。

本研究结果显示,抗NMDAR 脑炎中以女性为主(53.7%),与国外相关研究结论一致[4],可能的机制为激素增强体液免疫[5]和X染色体的连锁突变使致病基因表达产生差异,最终导致自身免疫性疾病的发生[6];另外,本研究结果还显示,60.7%的患者年龄≤45岁,TITULAER等[7]研究也表明,95%的抗NMDAR 抗体脑炎患者年龄在45岁以下,其中37%是儿童,原因可能与成年后的激素水平变化有关[5]。

NMDAR 由两个GluN1亚基和两个GluR2/3亚基形成异四聚体,抗NMDAR 抗体脑炎主要作用于NMDAR的GluN1 亚基,针对细胞表面蛋白胞外表位的抗体可逆性地导致抗NMDAR-IgG 介导受体内化、数目减少、功能下降[8]。此类脑炎多急性起病,主要发生在育龄期女性,部分患者合并卵巢畸胎瘤,研究报道畸胎瘤可以增强免疫反应,导致脑脊液中抗体滴度升高[9]。相关研究显示,抗NMDAR 抗体脑炎合并畸胎瘤或者卵巢囊肿较多,偶尔可以发生于单纯疱疹病毒性脑炎等病毒感染中枢神经系统之后,临床表现为无法解释的精神行为异常、癫痫发作、记忆功能与学习功能下降、意识障碍[10-11]。

已有研究显示,抗LGI1抗体脑炎发病患者占AE患者的12.9%～30.0%,发病率仅次于抗NMDAR抗体脑炎[12]。LGI1是一种存在于海马体和下颞皮质中的分泌蛋白,抗 LGI1 抗体脑炎常见于老年男性,典型表现为癫痫发作,记忆力减退,精神错乱和行为变化,在疾病过程中,部分患者(65%～75%)表现为持续性低钠血症,常规脑脊液分析可以表现出轻度的胞吞作用和蛋白质水平升高,但寡克隆带较少[13],抗体可以在脑脊液和血清中检测到,或者仅通过可溶性血清蛋白分子在血清中进行检测[14-15]。

IgGSR 是定量监测鞘内免疫球蛋白的合成指标,相关公式中排除两个因素(血清IgG 增高及血脑屏障通透性增高)对鞘内合成率的影响,计算得到的IgGSR 可以作为反映鞘内免疫球蛋白合成情况的较为可靠的指标[16]。陈柯霖等[17]研究发现,通过对多发性硬化患者中脑脊液特异寡克隆区带、IgG 指数及IgGSR 等免疫指标的检测可以了解中枢神经疾病的免疫情况,对多发性硬化的诊断和鉴别诊断具有重要参考价值。另有研究显示,吉兰-巴雷综合征患者中IgGSR 正常组与IgGSR 偏高组之间脑脊液ALB 水平、脑脊液IgG 指数比较差异有统计学意义(P<0.05)[18]。本研究发现,IgGSR 异常组脑脊液IgG 水平、血清IgG 水平均高于IgGSR 正常组,差异有统计学意义(P<0.05),可能原因为炎症出现时体内IgG水平升高,炎症因子通过血脑屏障从而进入脑脊液,严重者甚至合并血脑屏障受损,另一原因可能为中枢系统自身免疫性反应引发免疫应答,激活脑脊液中免疫细胞,产生内源性IgG。另外未发现脑脊液ABL、血清ABL、脑脊液IgG、血清IgG 与IgGSR的关联性,本研究仍需进一步扩大样本量进行深入探讨。

综上所述,AE 患者以成年人为主,抗NMDAR抗体脑炎患者、抗LGI1抗体脑炎患者所占比例较高,同时,分析IgGSR 等相关指标在AE中意义,了解AE的疾病特征有助于该病的诊断和改善AE 患者的预后。