低分子肝素联合阿司匹林治疗妊娠期高血压对氧化应激子宫动脉血流TEG参数及妊娠结局的影响

肖 瑾， 杜 云， 贺同强， 薛 倩

(西北妇女儿童医院， 陕西 西安 710061)

妊高症是妊娠期间常见病，主要病理特征为全身小动脉血管痉挛，临床表现以蛋白尿、水肿、高血压为主，若干预不及时，可导致纤溶、凝血功能改变，最终出现弥散性血管内凝血，严重危害母婴健康，出现难产、早产等不良妊娠结局，因病情复杂、危害性大，近年来治疗手段成为各方关注焦点[1]。早期常通过硝苯地平、硫酸镁达到降压、解痉效果，但妊高症患者普遍存在凝血功能紊乱现象，而硫酸镁和硝苯地平对血液黏度影响较小，整体疗效欠佳[2]。阿司匹林属于抗血栓类药物，成功水解后，会产生大量水杨酸盐物质生成，防止血小板大量聚集[3]；低分子肝素是抗凝剂，早期常用于防治静脉血栓，近年来有学者发现其在影响纤维蛋白溶解系统中作用显著，能够维持血流动力学，改善血液高凝状态，故开始推广于妊高症人群[4]。目前临床上已有多项报道证实[5]低分子肝素联合阿司匹林治疗妇科疾病具有显著效果，但较少学者将其运用于妊高症患者中。而本文以妊娠结局、TEG参数、子宫动脉血流、氧化应激的作为预后评估指标，进一步分析低分子肝素联合阿司匹林治疗优势。具体如下文。

1 资料与方法

1.1临床资料：纳入标准：①符合《2018年版妊娠期高血压疾病管理指南》中关于妊高症临床诊断标准[6]；②经体检收缩压≥140mmHg，舒张压≥90mmHg，尿蛋白呈阴性；③签署书面知情同意书。排除标准：①存在肝脏、肾脏器质性疾病；②合并凝血异常、血液系统疾病者；③近期内服用过相关的降压药物者；④合并本身存在高脂血症、冠心病等导致血压升高的疾病。在2019年2月至2021年2月期间前瞻性选取126例妊娠期高血压患者为试验对象，研究符合《赫尔辛基宣言》伦理审查。患者均为已婚女性，年龄21～33岁，平均(27.68±2.49)岁，孕周35～38周，平均(36.46±0.21)周；孕次1～4次，平均(2.45±0.74)次，产次0～2次，平均(1.16±0.11)次；舒张压90～107mmHg，平均(97.45±2.39)mmHg；收缩压141～162mmHg，平均(152.49±4.58)mmHg。采用简单随机分组方法分为两组，两组各项资料见表1，相比之下，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 两组一般资料比较

1.2方法:对照组采用常规用药指导，包括硫酸镁(H20044917；江苏联环药业股份)治疗，将20mL硫酸镁(25%)融入20mL葡萄糖溶液中，10min内完成推注，再将60mL硫酸镁(25%)融入50mL葡萄糖溶液(5%)中静脉滴注，每小时1～2g；硝苯地平缓释片(H20065412；青岛黄海制药公司)：每日2次，每次1片。观察组在对照组基础上，再使用低分子肝素联合阿司匹林治疗，阿司匹林(H62020530；甘肃新兰药业公司)治疗，每日一次，每次0.25g；低分子量肝素钠注射液(H20040968；江苏江山制药公司)治疗：每日一次，每次皮下注射5000IU。两组均连续治疗30d。

1.3观察指标:①比较TEG参数，使用美国HAEMOSCOPE公司提供500SERIES型号TEG仪检测血凝块形成时间(clot formationtime；K)、凝血反应时间(Reaction time；R)、α角(α-Angle)、最大振幅(maximal amplitude；MA)；②比较氧化应激指标，抽取受检者3mL肘静脉血，注入真空采血管内，室温放置30min，离心处理，每分钟3500r，维持10min，使用ELISA法测定脂质过氧化物(Lipid peroxide；LPO)、谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathione peroxidase；GSH-PX)、同型半胱氨酸(Homocysteine；Hcy)、超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase；SOD)；③比较两组子宫动脉血流，使用PHILIPS公司提供的三维彩超对患者髂外动脉测的搏动指数(Pulsation index；PI)、脐动脉舒张压血流速度高低比例(S/D)、阻力指数(Resistance Index；RI)；④比较妊娠结局。

2 结 果

2.1比较TEG参数:观察组治疗后30d的R、K、α-Angle、MA参数改善情况优于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组TEG参数比较

2.2比较氧化应激指标：两组LPO、GSH-PX、Hcy、SOD的组间差别、时点间差别及分组与时间的交互作用均有统计学意义(P<0.05)。两组接受治疗后，LPO、Hcy水平均有所降低，GSH-PX、SOD有所升高，其中观察组治疗后30d的LPO、Hcy水平降幅更大，GSH-PX、SOD升幅更大(P<0.05)。见表3。

表3 两组氧化应激指标比较

2.3比较子宫动脉血流:两组PI、RI、S/D的组间差别、时点间差别及分组与时间的交互作用均有统计学意义(P<0.05)。两组接受治疗后，PI、RI、S/D水平均有所降低，其中观察组治疗后各时间段的动脉血流变化幅度更小，对照组变化幅度更大(P<0.05)。见表4。

表4 两组子宫动脉血流比较

2.4比较妊娠结局:观察组剖宫产、产后出血、胎盘早剥、新生儿窒息、早产、胎儿窘迫率低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组妊娠结局比较n(%)

3 讨 论

妊高症是孕期女性常见并发症，当前主要病理生理变化为内皮损伤、全身小血管痉挛，且大部分伴有凝血因子变异或缺乏，导致血液处于高凝状态，造成各系统脏器受损，对母婴双方安全造成严重威胁，寻求合理、高效的治疗方案优化母婴结局，是产科当下研究重点[7]。早期常选用硫酸镁、硝苯地平治疗，虽能够解除痉挛，松弛子宫平滑肌，减少外周血管阻力，但在抗凝效果方面欠佳。低分子肝素属于典型抗凝剂，是由亚硝酸盐和普通肝素经过化学反应后产生的，生物利用度高达90%，通过抑制凝血因子Xa，能够改善当前凝血功能，优化内环境稳态[8]。阿司匹林属于一种乙酰水杨酸类药，具有抗凝、镇痛、解热功效，通过抑制环氧化酶乙酰化活性，阻碍体内花生四烯酸转化，能够减少血小板中TXA2合成，抑制血小板聚集，防止血栓形成[9]。

妊高症发病机制存在较多说法，较为公认的一项是氧化应激学说。妊高症患者常存在抗氧化和氧化平衡失调迹象，不仅可导致氧自由基代谢紊乱，还可引发氧化应激，严重影响妊娠结局，故需治疗时，注重改善胎盘血供和抗氧化[10]。本次结果中，观察组LPO、GSH-PX、Hcy、SOD改善情况优于对照组，说明低分子肝素联合阿司匹林治疗能够清除机体自由基，缓解氧化应激反应。推测原因是低分子肝素能够抑制蛋白质糖基化氧化修饰，拮抗蛋白质糖基化结合位点，从而减少蛋白糖基化氧化损伤，联合阿司匹林治疗，更好降低糖基化产物含量，促使糖交联蛋白水解，起到一定抗氧化功效。此外，大多妊高症患者存在凝血功能异常、障碍迹象，对此需注重凝血指标检测[11]。而TEG参数与常规凝血指标比较，更好动态监测凝血过程，真实反映体内纤维蛋白溶解和凝血状态过程，是一项有效指标。本次结果中，观察组治疗后30d的α-Angle、K、R、MA参数改善情况优于对照组，是因低分子肝素联合阿司匹林治疗更能够降解体内纤维蛋白，促进血凝块部分溶解，降低血凝块的形成速率，防止抗血栓，降低出血风险。

降压是妊高症主要措施，使用降压药虽能够缓解血压，但对血流动力学和周身血液循环产生一定影响，尤其是胎盘和子宫血流量。本次结果中，对照组治疗后PI、RI、S/D均较同组治疗前有所降低，观察组治疗后各时间段子宫动脉血流无明显变化，说明低分子肝素联合阿司匹林更能够稳定子宫动脉血流水平。推测原因是联合治疗后能够对内皮细胞起到一定保护作用，抑制血小板聚集，进而改善血液微循环，恢复胎盘血流灌注，更好保护胎盘[12]。此外，观察组妊娠结局也优于对照组，一方面是因阿司匹林能够抑制心磷脂抗体，阻止血栓形成，降低微血管栓塞概率，促使胎儿正常发育；另一方面低分子肝素能够对抗凝血酶产生作用，抑制凝血酶活性，达到一定抗凝作用，从而减少不良结局发生。

综上所述，低分子肝素联合阿司匹林能够抑制血小板聚集，防止血栓形成，改善氧化应激反应，运用于妊高症患者中效果显著，利于改善妊娠结局。