高刺激率听性脑干反应评估前庭性偏头痛患者听觉脑干传导通路的意义△

张静 郭英 许轶 苏娟 王铭歆 周婧 张璐璐 高亮 周慧芳

前庭性偏头痛(vestibular migraine，VM)为眩晕和偏头痛共存的良性复发性眩晕，在普通人群的终生患病率为l%，是引起发作性眩晕的常见原因[1]。既往对VM的前庭通路研究较为多见，而临床上部分VM患者会出现畏声、耳鸣等听觉症状[2]，使得研究学者愈发关注VM患者的听觉传导通路有无异常，VM患者听觉外周和/或听觉中枢是否存在结构或功能障碍值得研究。听性脑干反应(ABR)能客观地反映耳蜗、听神经远端及脑干等听觉传导通路的病变和听觉传导功能正常与否，故本研究应用不同刺激率ABR对VM患者的听觉传导通路进行研究。

1 资料及方法

1.1研究对象与分组 选择2019年1月～2020年5月就诊于天津医科大学总医院听力眩晕诊疗中心，依据2018年国际头痛协会(International Headache Society, IHS)制定的《国际头痛疾病分类诊断标准》[3]确诊为VM的患者32例(64耳)为VM组，其中男7例，女25例，年龄17～56岁，平均34.97±8.61岁；所有VM组患者均在入组前1周内有过VM发作病史。选取同期在天津医科大学总医院体检中心体检的与VM组年龄、性别匹配的25例(50耳)健康成人作为对照组，男5例，女20例，年龄18～53岁，平均36.36±9.00岁。两组年龄及性别无统计学差异(P>0.05)。

VM诊断标准：2018年IHS《国际头痛疾病分类诊断标准》第三版中VM诊断标准[3]，A.发作次数应≥5次，且满足标准C和D; B.有无先兆偏头痛或有先兆偏头痛的现病史或既往史; C.中重度前庭症状持续5 min到72 h; D.至少50%的发作与以下3项中的至少1项相关：①头痛，其头痛特点符合以下4项中的至少2项(a.单侧，b.搏动性，c.中、重度头痛，d.日常体力活动加重头痛)；②畏声、畏光；③视觉先兆；E.不符合其他前庭疾病或其他头痛疾病的诊断。排除标准：①排除同时符合梅尼埃病诊断标准的VM患者；②排除外耳、中耳疾病患者；③排除噪声性聋、突发性聋、听神经病、听神经瘤、耳毒性药物使用史等患者；④排除遗传性聋患者；⑤排除糖尿病、高血压、心脏病患者。

1.2研究方法

1.2.1耳科一般检查 检查外耳道有无红肿、耵聍栓塞、分泌物及肉芽组织，鼓膜颜色是否正常及标志是否清楚，耳后乳突区有无压痛。

1.2.2纯音听力测试 在本底噪声低于30 dB A的标准隔声室内，采用丹麦Madsen Itera型纯音听力计分别测试双耳的气导及骨导听阈。

1.2.3声导抗测试 采用丹麦Madsen OTOflex100型中耳分析仪，用226 Hz 探测音,测试患者的鼓室导抗图及同、对侧声反射。

1.2.4ABR测试 采用丹麦Interacoustics EP25 型脑干诱发电位仪，在符合国家标准的电磁屏蔽隔声室进行ABR检测。记录电极置于受试者前额正中近发际位置，地极置于鼻根，两侧参考电极分别置于双侧乳突，测试前将受试者前额、鼻根及双侧乳突区皮肤以无水乙醇进行脱脂处理，确保极间电阻<3 kΩ。刺激声为click交替短声,叠加次数1 024次，窗宽10 ms，滤波带通 30～3 000 Hz，最大输出强度100 dB nHL。刺激速率分别为低刺激速率11.1次/秒及高刺激速率51.1次/秒，每次试验重复 2 次以上。观测ABR波Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ的波形分化及重复率，并记录不同刺激率下波Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ潜伏期(peak latency, PL)及Ⅰ-Ⅲ、Ⅲ-Ⅴ、Ⅰ-Ⅴ波间期(interval peak latency, IPL)以及高、低刺激速率下(51.1次/秒及11.1次/秒)的Ⅰ-Ⅴ波间期差值(△Ⅰ-Ⅴ IPL)，△Ⅰ-Ⅴ IPL≥0.28 ms为异常[4]。

VM组患者中24例患者随访一个月未再发作前庭性偏头痛，对这24例处于发作间歇期VM患者再次进行高、低刺激频率的ABR测试。

1.3统计学方法 采用SPSS17.0统计软件包进行数据分析，计量资料先进行方差齐性检验，如果两组数据方差齐，采用两组独立样本t检验进行统计学分析，以均数±标准差表示；若方差不齐，则采用两组独立样本t’检验。计数资料采用χ2检验，采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1VM组及对照组鼓室导抗图及纯音测听结果 所有受试者双耳鼓室导抗图均为A型，双耳同、对侧声反射均可引出。对照组25例受试者纯音测听结果无异常，VM组除3例5耳(7.81%，5/64)4 000、8 000 Hz表现为轻度听力损失外，其余29例患者纯音测听结果均正常。

2.2两组ABR检测结果 VM组与对照组的低刺激率和高刺激率ABR的波I、Ⅲ、Ⅴ潜伏期及I-Ⅲ、Ⅲ-Ⅴ、I-Ⅴ波间期见表1，均符合正态分布(P>0.05)，t检验结果示，两组间低刺激率ABR各波潜伏期及波间期无统计学差异(P>0.05)。两组间高刺激率ABR除波Ⅰ潜伏期无统计学差异(P>0.05)外，VM组的高刺激率ABR波Ⅲ、Ⅴ潜伏期及I-Ⅲ、Ⅲ-Ⅴ、I-Ⅴ波间期均较对照组延长(P<0.05)。

2.3两组△Ⅰ-Ⅴ IPL比较 两组ABR△Ⅰ-Ⅴ IPL均符合正态分布(F=2.73，P>0.05)，分别为0.30±0.11 ms及0.08±0.10 ms，VM组△Ⅰ-Ⅴ IPL较对照组延长(P<0.05)，且VM组△Ⅰ-Ⅴ IPL异常率(71.88%，46/64)较对照组高(4%，2/50)(χ2值=53.05，P<0.001)。

2.4VM组发作间歇期ABR检测结果 与对照组相比，VM组间歇期的低、高刺激率ABR各波潜伏期及波间期均无统计学差异(P>0.05)(表2)。 VM组间歇期24例ABR△Ⅰ-Ⅴ IPL的异常率为29.17%(14/48)，较发作期低(χ2值=50.30，P<0.05)。VM组间歇期△Ⅰ-Ⅴ IPL为0.17±0.13 ms，较对照组延长(P<0.05)，且间歇期△Ⅰ-Ⅴ IPL异常率高于对照组(4%，2/50)(χ2值=9.58，P<0.001)。

表2 VM组间歇期患者低、高刺激率ABR各波潜伏期及波间期

3 讨论

VM的发病机制存在多种假说，如皮层扩散性抑制学说(cortical spreading depression)、三叉神经血管学说、迷路动脉血管痉挛学说、神经递质学说、中枢信号整合异常、离子通道异常及遗传学说等[5～7]。然而，目前上述任何一种学说都不能完全诠释VM的发病机制，其确切病理生理机制目前尚不清楚[8]。

VM患者发作时除典型的偏头痛及眩晕症状外，部分患者还伴有恐声、耳鸣等听觉系统症状，近年来对VM患者的听觉系统结构和功能的评估成为研究热点。ABR是声刺激诱发的脑干生物电反应，是由潜伏期在10 ms内的7个波组成。波I来源于听神经近耳蜗段，波Ⅱ来源于听神经近耳蜗核，波Ⅲ来源于桥脑上橄榄核，波IV来源于桥脑外侧丘系核，波V来源于中脑下丘，波Ⅵ来源于丘脑内膝状体，波Ⅶ来源于丘脑皮层听放线。ABR反映耳蜗到脑干听觉中枢的高度同步化活动，能敏感地定位听神经及脑干传导通路损伤，因此，近年来ABR越来越多地应用于VM患者的听觉传导通路评估，Xue等[9]研究中发现VM患者19.1次/秒刺激率ABR的I-V波间期较正常对照组延长。

既往研究表明，随着ABR刺激率的增加,正常人ABR各波潜伏期延长，并且高、低刺激率声刺激对大脑组织的不同结构反应敏感性存在差异，11次/秒的低刺激率声刺激主要诱发大脑白质的反应，而高刺激率(51次/秒)ABR对大脑灰质特别是突触的损害更为敏感，而突触又对缺血缺氧极为敏感，因此，采用高刺激率ABR测试时，更易出现波潜伏期及波间期较正常人延长，提高亚临床病变检出率，更敏感地发现脑组织的缺血缺氧等异常改变[10]。既往相关文献表明脑组织发生缺血缺氧等损伤时，脑细胞代谢障碍、ATP合成减慢、胞膜Na+泵失活、膜电位发生变化，神经细胞产生电冲动和传导冲动的能力降低，会导致与损伤脑组织对应的听觉径路上相应平面的生物电中枢传导时程延长，从而导致ABR相关波潜伏期及波间期延长[11]。本研究结果显示，两组间11.1次/秒刺激速率ABR波I、Ⅲ、V波潜伏期及I-Ⅲ、Ⅲ-V、I-V波间期无明显差异(P>0.05)，但刺激率提高到51.1次/秒时，VM组除波I潜伏期与正常组无统计学差异外，波Ⅲ、V潜伏期及I-Ⅲ、Ⅲ-V、I-V波间期均较对照组延长(P<0.05)，提示VM患者的听觉脑干通路中枢部分可能存在异常。值得关注的是，ABR的波V反映脑桥上部生物电活动，其起源于下丘，中缝背核和下丘间存在多种5-羟色胺通路， 5-羟色胺作用于前庭核，是听觉处理过程中的重要调节因子，通常与γ-氨基丁酸(GABA)共存于下丘。动物实验表明对小鼠静脉注射5-羟色胺可增加其前庭神经蛋白质的外渗，因此位于下丘的5-羟色胺的异常改变可引起ABR波V潜伏期延长，并可能与VM患者前庭功能的异常改变存在一定关联[12]。

△Ⅰ-Ⅴ IPL为高刺激率与低刺激率ABR的Ⅰ-Ⅴ波间期的差值，较少受传导性聋、性别、年龄、温度等非神经性因素的影响，△Ⅰ-Ⅴ IPL增大反映脑干突触传递时间的改变，被认为与听觉脑干通路的损伤相关。本研究中，VM组△Ⅰ-Ⅴ IPL的异常率为71.88%，明显高于对照组(4.0%)(P<0.05)，这与陈曦[13]、赵春丽等[14]对VM患者进行高刺激率ABR研究发现其△Ⅰ-Ⅴ IPL的异常率超过70%的结果相似；说明VM患者的听觉脑干通路可能有损伤。

本研究在VM组患者的间歇期进行ABR复测后发现，间歇期患者△Ⅰ-Ⅴ IPL的异常率低于发作期(P<0.05)，提示VM患者的听觉脑干通路异常可能存在一定程度的可逆性，间歇期时这种异常有一定好转，这也符合早期提出的血管痉挛学说，即脑血管功能障碍引发可逆性的血管痉挛，除引起偏头痛发作外，还可影响听觉及前庭传导通路微循环的障碍，引发VM临床症状。虽然VM组患者间歇期低、高刺激率ABR波I、Ⅲ、V潜伏期及I-Ⅲ、Ⅲ-V、I-V波间期与对照组无统计学差异(P>0.05)，但VM组患者间歇期的△Ⅰ-Ⅴ IPL值及异常率(29.17%)均高于对照组(P<0.05)，提示VM患者间歇期的听觉传导通路异常改变虽然较发作期有一定恢复，但仍异于正常人，而ABR的△Ⅰ-Ⅴ IPL可能是检测听觉传导通路这种异常的一个较为敏感的指标。

另外，本研究中VM组△Ⅰ-Ⅴ IPL的异常率(71.88%)高于纯音听阈测试异常率(7.81%)，也进一步提示高刺激率ABR能够早于主观纯音测听发现VM患者听觉传导通路的异常，为临床上评估VM患者听觉功能提供了一种更敏感的客观检测手段。

综上所述，相较于低刺激率ABR，高刺激率ABR能够更敏感地发现VM患者的听觉脑干通路的异常，为临床上评估VM患者听觉功能提供了一种客观、敏感的检测手段，其结果可以解释部分VM患者除典型的发作性偏头痛伴有眩晕外，还存在畏声、耳鸣、耳闷、听力减退等耳部症状。然而，VM患者听力损害的确切机制目前仍尚未完全明确，VM的临床表现的多样化、诊断标准的主观化等也对VM发病机制研究提出了进一步的挑战。近年来IHS《国际头痛疾病分类诊断标准》确定了VM命名及诊断标准，以及包括高刺激率ABR在内的系列听觉功能、前庭功能检测技术、功能影像学及基因检测技术在VM研究中的广泛应用，都为VM发病机制的进一步研究提供了前所未有的契机，这些领域的研究也是VM未来研究的热点。