国产HTK液与4∶1含血停搏液在双瓣膜置换术心肌保护的效果观察

龚建平　梁秀生　李伟超　刘玉妍　黄志明　陈国民　李恒

【摘要】 目的：對比国产HTK液与4∶1含血停搏液在体外循环（CPB）下心脏双瓣膜置换术心肌保护效果差异性。方法：选择2018年7月-2020年8月广州医科大学附属第六医院在CPB下实施双瓣膜置换术治疗的52例，年龄22～68岁患者，用阿拉伯数字编号，单数号为H组（n=26），采用单次灌注国产HTK液作为心肌保护液，诱导心脏停搏;双数号为G组（n=26），采用多次灌注4∶1含血停搏液。分别在围术期不同时点采集血液检测相关临床指标，记录升主动脉开放后需除颤次数、心律失常发生率、血管活性药物使用量等临床其他指标。结果：两组心脏自动复跳率、呼吸机辅助时间、ICU停留时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;两组体外循环时间、升主动脉阻断时间、灌注次数、多巴胺用量比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组T时CK-MB水平和T时cTnI水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;H组T、T、T时CK-MB水平均低于G组，H组T、T时cTnI均低于G组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：两种心肌保护液在心脏双瓣膜置换术中均具有较好的心肌保护，对比4∶1含血停搏液国产HTK液具有更好的心肌保护效果。

【关键词】 双瓣膜置换术 心肌保护 国产HTK液 含血停搏液

Observation on Effect of Domestic HTK Solution and 4∶1 Blood Cardioplegic Solution on Myocardial Protection in Double Valve Replacement/GONG Jianping， LIANG Xiusheng， LI Weichao， LIU Yuyan， HUANG Zhiming， CHEN Guomin， LI Heng. //Medical Innovation of China， 2022， 19（01）： 0-077

[Abstract] Objective： To compare the myocardial protective effect of domestic HTK solution and 4∶1 blood cardioplegic solution in double valve replacement under cardiopulmonary bypass （CPB）. Method： From July 2018 to August 2020， 52 patients aged 22-60 years treated with double valve replacement under CPB in the Sixth Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University were selected， numbered with Arabic numerals， the odd number was group H （n=26）， were treated with single infusion of domestic HTK solution as myocardial protective solution to induce cardiac arrest; the odd number was group G （n=26）， were treated with 4∶1 blood cardioplegic solution. Blood samples were collected at different time points during the perioperative period to detect the relevant clinical indexes， as well as other clinical indicators such as the number of defibrillation after the opening of the ascending aorta， the incidence of arrhythmia and the use of vasoactive drugs were recorded. Result： There were no significant differences in rate of cardiac automatic re beats， ventilator assistance time， length of ICU stay between two groups （P>0.05）. There were significant differences in the cardiopulmonary bypass time， ascending aorta blocking time， number of perfusionsand amount of Dopamine used between two groups （P<0.05）. There were no significant differences in CK-MB level at T1 and cTnI level at T4 between two groups （P>0.05）. The levels of CK-MB at T2， T3 and T4 in group H were lower than those in group G， and cTnI at T2 and T3 in group H were lower than those in group G （P<0.05）. Conclusion： Two kinds of myocardial protective solution have better myocardial protection in double valve replacement， and domestic HTK solution has better myocardial protective effect compared with 4∶1 blood cardioplegic solution.

[Key words] Double valve replacement Myocardial protection Domestic HTK solution Blood cardioplegic solution

First-author’s address： The Sixth Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University， Qingyuan 511518， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.01.018

需体外循环下行心脏双瓣膜置换术患者，术前常合并心功能不全，且手术过程复杂、术程长，需阻断主动脉根部的时间也较长，传统的心脏保护液现大部分医院主要采用4︰1含血停搏液，需术中重复多次灌注，而国产HTK液是细胞内液型心脏停搏液，术中通常只需灌注一次，即可保护缺血心肌达2 h以上[1]，可提高手术的流畅性。国产HTK液国内仿制研发，相对进口HTK液的价格便宜，成分相同，近期应用较多，但研究较少。结合广州医科大学附属第六医院使用的国产HTK液及4︰1含血停搏液在双瓣膜置换术心肌保护中的应用效果及安全性，为临床选择提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选取2018年7月-2020年8月在本院接受体外循环下双瓣膜置换术患者52例，男28例，女24例;年龄22～68岁，平均（58.8±14.7）歲;平均体重（57.9±10.7）kg;二尖瓣置换合并主动脉瓣置换术27例，主动脉瓣置换合并三尖瓣置换术12例，二尖瓣置换合并三尖瓣置换术13例。（1）纳入标准：术前患者经心脏彩超等辅助检查确诊;无其他重要脏器严重性病变;存在重度双瓣膜病变需择期置换手术;冠状动脉术前经造影在30%以内狭窄;酶学指标浓度[心肌型肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌钙蛋白I（cTnI）]术前在正常范围。（2）排除标准：二次换瓣或再次心脏手术;瓣膜置换合并搭桥手术;术后1周内死亡或需行体外膜肺氧合（ECMO）辅助循环;术后需再次手术止血。本临床研究为前瞻性、单盲、非随机对照实验，符合入选标准的患者，以入院顺序，用阿拉伯数字编号，单数号为H组，国产HTK液作为心脏停搏液，双数号为G组，4︰1含血停搏液组，对实验抽血检测指标及临床结局观察指标的测定者实施单盲，每组26例。本研究已经医院伦理学委员会批准（伦理审查批件NO.QPH-IRB-A0196），患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 全麻插管后，胸部正中开胸，完成体外循环升主动脉及上、下腔静脉插管，建立体外循环。整个麻醉、体外循环及术者均由同组医生完成，麻醉维持以静脉用药为主复合七氟醚吸入麻醉，用药情况基本相同，体外循环采用MAQUETVHK71000膜式氧合器，预充液组成：乳酸钠林格液750 mL、胶体琥珀酰明胶700 mL、甘露醇250 mL、甲泼尼龙500 mg、白蛋白20 g，常规超滤选用东莞科威超滤器。当鼻咽温度降至33 ℃，依次阻断上、下腔静脉及主动脉，分别在主动脉根部灌注国产HTK液或4︰1含血停搏液保护心肌，两种心脏停搏液的成分比较，见表1。

H组单次顺行灌注4～8 ℃的国产HTK液30 mL/kg，初期灌注压设定为110 mmHg左右，心脏搏动停止后，将灌注压调整为50 mmHg左右，在7 min内完成灌注。如果阻断时间超过120 min，需复灌一次约500 mL。为了减少血液稀释及电解质紊乱，外用吸引管需从冠状静脉窦将国产HTK液吸走，或用东莞科威生产的超滤器进行血液超滤。

G组主动脉根部灌注4～8 ℃的4︰1含血停搏液，首次灌注剂量15～20 mL/kg，灌注压110～150 mmHg，以后每30分钟复灌剂量10 mL/kg，灌注压同前。心内操作结束后，排出左心系统气体，复查血气，调整好血气及电解质，当鼻咽温32 ℃以上时，开放升主动脉，心脏复跳（或需除颤），心脏复跳后根据患者循环情况，如心率、血压变化给予适量的多巴胺等血管活性药物微泵泵注，支持循环。辅助循环达到停机标准、待肛温达36.5 ℃以上时，测试缓慢停机。停机后中和肝素、止血关胸，术毕带管安返ICU。

1.3 观察指标 （1）记录两组术前一般资料，包括性别、年龄、体重、B型脑钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）、心脏射血分数（EF）等。（2）记录所有患者术中体外循环时间、升主动脉阻断时间、心脏停搏液需灌注次数，升主动脉开放后心脏自动复跳情况，术中需血管活性药物多巴胺用量，通过血管活性药物评分（VIS）公式[2]，将多巴酚丁胺、肾上腺素等不同血管活性药物进行定量处理，可换算成多巴胺用量，术后送ICU需呼吸机辅助时间和ICU停留时间等。（3）记录两组术前（T）、主动脉开放后2 h（T）、术后24 h（T）、术后48 h（T）的CK-MB、cTnI水平，测定方法为免疫抑制及酶联荧光分析法。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，正态分布计量资料用（x±s）表示，非正态分布资料转化为近似正态分布资料后进行统计学处理，组间比较采用独立样本t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用χ检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组性别、身高、体重、年龄、EF、BNP比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表2。

2.2 两组术中体外循环情况比较 两组心脏自动复跳、呼吸机辅助时间、ICU停留时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;两组体外循环时间、升主动脉阻断时间、灌注次数、多巴胺用量比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.3 两组不同时间心肌酶学指标比较 两组T时CK-MB水平和T4时cTnI水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;H组T、T、T时CK-MB水平均低于G组，H组T、T时cTnI均低于G组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

心脏双瓣膜置换术，术程复杂、过程长，需阻断主动脉根部的时间较长，有良好的心肌保护是整个手术取得成功的前提[3]。目前临床常用的4︰1含血高钾心脏停搏液，主要是通过高浓度K使心脏迅速停跳，其优点简单经济、配制方便，具有携氧及丰富的葡萄糖、氨基酸以及碳酸氢盐等能量底物，可促使心肌保持正常的生理状态，多次灌注虽然能为心肌间歇性供氧、冲走代谢物质，但由于其机制是高K+除极，可引起心肌细胞Ca超载及能量储备消耗，从而产生心肌顿抑和心肌再灌注损伤[4]。文献[5-6]报道该停搏液20～30 min为心肌保护的安全时限，其缺点需多次灌注，易导致心肌水肿及冠状动脉内皮损伤，容易导致高钾血症及电解质紊乱，内含白细胞，白血病有可能会释放大量炎性介质;温度过低时，毛细血管有可能会被红细胞堵塞[7]，且多次灌注停搏液常需中断手术进程，相应增加了阻断时间并延长了体外循环时间。

HTK液作为仿细胞内停搏液，單次灌注就能维持较长时间的心肌保护，是通过抑制钙离子内流消除动作电位而实现心脏停搏[8]，使心肌迅速停搏于舒张期，其特点为低钠可减少细胞外钠内流，使动作电位产生的速度及幅度减少，同时可减轻细胞内水肿;微钙可减轻细胞内钙超载，可以维持细胞膜完整性;稍高钾能减轻对冠脉内皮、心肌细胞的损伤[9]。此外HTK液拥有强大的组氨酸/组氨酸盐缓冲系统，色氨酸、α-酮戊二酸等能量代谢底物，提供心肌缺血再灌注期间的能量ATP合成;添加的甘露醇可清除自由基[10-11]，能减少氧自由基对心脏的损伤，其还有抗细胞水肿的作用。HTK液的显著特点是“平衡作用”，需足够的灌注量（其心脏重量的2～3倍，约30 mL/kg）和灌注时间（6～8 min），可使血管内腔隙及组织间隙得到完全灌注，最终使细胞内外达到离子、温度、氧代谢平衡，才能起到较好的心肌保护效果，可见HTK液具有心肌保护的高效性[12]。既往研究显示，单次灌注30 mL/kg的HTK液可满足2～3 h的心脏骤停时间，本研究结果显示，两组平均需要阻断时间少于120 min，HTK液可避免因反复灌注晶体停搏液而暂停手术，减少了灌注次数，减少灌注压力对心肌细胞和冠状动脉内皮细胞的损伤，使手术过程得以连续性。本研究结果表明，H组主动脉阻断时间和多巴胺用量均优于G组（P<0.05）。

本研究以心肌酶CK-MB和cTnI作为心肌损伤的蛋白标志物，以T、T、T、T的CK-MB和cTnI浓度作为临床试验指标。两组T时CK-MB和cTnI水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。但随着手术和体外循环，两组CK-MB和cTnI浓度开始升高，早期心肌缺血缺氧CK-MB变化并不显著[13]，但术后24 h达到高峰。本研究结果显示，H组T、T、T时CK-MB水平均低于G组，H组T、T时cTnI均低于G组，差异均有统计学意义（P<0.05）。心肌肌钙蛋白酶可反映心肌细胞损伤的高度敏感性和特异性，且呈正相关，到目前为止，是心肌损伤的最特异标记物[14-15]。说明国产HTK液在心脏保护方面优于4︰1含血停搏液，也是各种耗时较长的新生儿心脏手术[16]、重症心脏瓣膜病变手术[17]、大血管手术或微创瓣膜手术的良好选择[18]。

既往研究表明，HTK液作为心肌保护液比含血晶体停搏液在围术期发生不量事件明显减少[19]。本研究结果显示，两组心脏自动复跳、呼吸机辅助时间、ICU停留时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。入选病例的手术方法为联合瓣膜置换手术，手术时间较长，更能体现国产HTK液在心肌保护中的优越性。但手术时间较短的情况下，考虑使用含血停搏液可能更经济，现国产HTK液价格相比进口HTK液更便宜，在经济欠发达地区使用更有优势，可为医生和患者提供更多选择[20]。

综上所述，国产HTK液在心脏瓣膜置换术心肌保护中应用安全，心肌保护效果良好，值得临床推广应用。

参考文献

[1] LIU J，FENG Z，ZHAO J，et al.The myocardial protection of HTK cardioplegic solution on the long-term ischemic period in pediatric hear surgery[J].ASAIO J，2008，54（5）：470-473.

[2] BUTTS R J，SCHEURER M A，ATZ A M et al.Comparison of maximum vasoactive inotropic score and low cardiac output syndrome as markers of early postoperative outcomes after neonatal cardiac surgery[J].Pediatr Cardiol，2012，33（4）：633-638.

[3]汪源，周璞，周曼玲，等.HTK液与高钾停搏液在成人心脏手术中心肌保护效果的荟萃分析[J].华中科技大学学报（医学版），2017，46（4）：484-488.

[4]董培青.体外循环损伤与保护[M].北京：人民卫生出版社，2007：57-60.

[5]张文静，薛玉良.含血停搏液及其联合康斯特保护液的作用比较[J].天津医科大学学报，2008，14（4）：501-503.

[6]张开天，曹勇，刘超，等.Del Nido心脏停搏液在成人瓣膜置换术中的应用和疗效分析[J].中国体外循环杂志，2018，16（4）：200-205.

[7]刘磊，姚建民，赵向东，等.康斯特停搏液对重症心脏瓣膜病患者手术中心肌保护的效果[J].中国循证心血管医学杂志，2015，7（1）：54-56.

[8]范全心，李德才，王安彪，等.HTK液与含血停搏液心肌保护效果比较[J].山东医药，2006，46（6）：3-5.

[9] MESSNER F，HAUTZ T，BLUMER M，et al.Critical Ischemia Times and the Effect of Novel Preservation Solutions HTK-N and TiProtec on Tissues of a Vascularized Tissue Isograft[J/OL].Transplantation，2017，101（9）：e301-e310.

[10] SCRASCIA G，GUIDA P，ROTUNNO C，et al.Myocardial protection during aortic surgery：compairson between Bretschnieder-HTK and cold blood cardiopleia[J].Perfusion，2011，26（5）：128-134.

[11] GAUDINO M，PRAGLIOLA C，ANSELMI A，et al.

Randomized trial of HTK versus warm blood cardioplegia for right ventricular protection in mitral surgery[J].Scand Cardiovasc J，2013，47（6）：359-367.

[12]崔君，廖荣恒，汪永义.常用心脏保存液及其改良方法[J].国际心血管病杂志，2019，46（2）：76-79.

[13]张维，辉红蕾，李金龙，等.不同性别和年龄的非心肌损伤人群血清高敏心肌肌钙蛋白T水平差异[J].中国循环杂志，2020，35（1）：31-36.

[14] CHEN Y，LIU J，LI S，et al.Which is the better option during neonatal cardiopulmonary bypass：HTK solution or cold blood cardioplegia[J].ASAIO J，2013，59（1）：69-74.

[15]张蔚，于新迪，沈佳，等.三种心肌保护液在儿童心脏手术中的应用观察[J].中国体外循环杂志，2016，14（1）：12-15.

[16]冯正义，刘晋萍，赵举，等.HTK和St.Thomas液在复杂先天性心脏病长时间心肌缺血心肺转流中的应用[J].临床麻醉学杂志，2009，25（10）：833-835.

[17]刘胜中，黄克力，谭今.重症心脏瓣膜病术中应用HTK液进行心肌保护的临床研究[J].中国医学创新，2015，12（4）：1-5.

[18]辛梅，赵凯，倪尔连，等.HTK液与含血停搏液用于瓣膜置换联合房颤射频消融治疗患者术中心肌保护的研究[J].中国体外循环杂志，2013，11（4）：207-212.

[19]何勇，李中杰，陈冲，等.HTK液与含血心脏停搏液對复杂冠状动脉病变合并左心功能不全心肌的保护作用[J].心脑血管病防治杂志，2018，18（3）：188-191.

[20]林飞，冼明海，彭华剑，等.国产心肌保护液与del Nido停搏液在成人心脏手术中的心肌保护研究[J].中国体外循环杂志，2020，18（4）：213-215.

（收稿日期：2021-04-29） （本文编辑：程旭然）