从五脏论治卒中后抑郁的研究概况

朱乐萍 王长德

(上海中医药大学附属上海市中西医结合医院脑病科，上海，200082)

卒中后抑郁(Post-stroke Depression，PSD)是脑卒中常见的影响患者心理健康的并发症。PSD多表现为情绪低落、表情淡漠、失望、对周围事物漠不关心，或者焦虑、容易产生偏激、康复配合度低，甚至做出轻生行为等一系列精神方面行为，严重影响着患者的预后和生存能力。世界卫生组织2017年调查发现，抑郁相关疾病近年来呈逐年上升趋势，全球抑郁障碍患者已经高达3.22亿人，约占全球人口的4.4%，且患病人数呈逐年上升趋势[1]。而社会的快速发展，老龄化的趋势也越来越明显，并且随着人们生活水平的提高，饮食上过于肥甘厚味，致使脑血管病的发生率也呈逐年上升趋势，PSD的发生率也随之上升[2]。现代医学关于PSD的发病机制还没有完全阐明，目前公认的主要有5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)和去甲肾上腺素等神经递质学说[3]，治疗上主要采用5-HT再摄取抑制剂等药物治疗，而中医药在PSD治疗方面的研究也比较多。我们旨在从中医五脏的病理生理方面论述PSD的发病机制，以其能为PSD提供更多的临床治疗思路。

1 中医对PSD的认识

1.1 中医病因病机 PSD属中医学“中风”和“郁病”范畴。中风的病位在脑，与肝、心、脾、肾密切相关。郁病多因情志所伤，日久化郁，与心、肝、脾密切相关。《黄帝内经》有木郁、火郁、土郁、金郁、水郁之五气之郁，即后世所称五郁。PSD是在中风后因身体不适，日常活动不便，导致的情思郁结，日久化郁的情志异常疾病，属因病致郁。而郁症也可影响中风患者的康复和转归。二者的病因病机较为复杂且相互作用，互相影响，病位多在肝、心、脾、肾、脑。也有医家认为，PSD的发生与肺也密切相关[4]。故PSD的发生与脑和五脏均有密切联系。

1.2 病位在脑 中风之病，病位在脑。脑者，主神明，总统诸神。神明即神志、思想、意识活动等由大脑控制表现的对外界事物的反映。总统诸神，指总统神、魂、魄、意、志诸神。古者有云：“头者精明之府”，是精髓和神明高度汇聚之处。另有《灵枢·海论》曰：“脑为髓之海，其输上在于盖，下在风府。”明代李梃：“脑者髓之海，诸髓皆属于脑，故上至脑，下至尾骶，皆精髓升降之道路也。”王惠源在《医学始原》中所言：“脑颅居百体之首，为五官四司所赖。以摄百肢，为运动知觉。”故脑窍损伤，则精神活动失常，神明失焉，思想意识活动障碍，运动知觉不利，发为中风，神、魂、魄、意、志均受累，渐发为郁症。

现代医学在抑郁症发病机制有关的多种假说中，认为5-HT功能低下是引起抑郁症的主要病因，故而选择性5-羟色胺再摄取抑制剂这类针对脑内5-HT低水平的治疗策略已被广泛应用于临床[5]。有研究提出PSD的发病与炎症介质有密切联系，其提出假说为炎症介质的增多，如C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α等增多会引起脑内5-HT减少[6-7]。

另有探索下丘脑-垂体-甲状腺轴功能改变对PSD影响的相关研究。蔡永良等[8]通过对健康体检组、单纯卒中组和PSD组的下丘脑-垂体-甲状腺轴进行不同时段的监测，发现PSD组患者的下丘脑-垂体-甲状腺轴功能较单纯卒中组和健康体检组的改变更大、时间更久。相关研究显示，人体的下丘脑-垂体-肾上腺轴通过下丘脑调控促进促肾上腺皮质激素、糖皮质激素分泌，参与调节人体行为、情绪等生理活动[9-10]。一旦出现脑卒中，机体表现出应激反应，糖皮质激素过量分泌，神经干细胞增殖被抑制，导致海马萎缩，而研究表明海马结构可作为抑郁症诊断的神经生物标志物，PSD也因此发生[11]。

2 从“五脏”论治

2.1 从肝论治 《景岳全书·郁证》中认为忧思郁怒、情志不畅为郁病发病的主要原因。《素问·灵枢秘典论》提到：“肝者，将军之官，谋虑出焉。”肝有防止外侮，采取抵御对策的作用。当外在环境对人体产生刺激时，在精神情志上就会立即采取谋虑，进行适应的措施。所以当肝的功能失调，情志调节功能就有所减退，则日久化郁。《格致余论·阳有余阴不足论》有云：“司疏泄者肝也。”肝藏魂，主疏泄，喜条达，乃一身气机之枢纽，精神心理状态与肝的疏泄条达功能有着密切关系。卒中患者多数存有气血失调之症，肝失气血之濡养，疏泄功能失常，进而肝气郁结，则有情志不舒，或精神抑郁，表情淡漠，喜叹息，默默不欲语，多愁善感等症状。陈鸿雁等[12]亦认为治疗郁病的常用方法就是疏肝解郁。

亦有从经络循行方面表明肝病致郁。《灵枢·经脉》曰：“肝足厥阴之脉……上出额,与督脉会于巅。”可见肝经与督脉在巅顶相交。《灵枢·营气》云：“足厥阴……其支别者，上额，循巅顶，下项中，循脊，入骶，是督脉也。”可见督脉为肝经的支别，故肝经与脑与额均有密切联系，当肝受损时，则累及脑，故而出现郁症等精神情志相关疾病。

现代医学认为肠道微生态与抑郁症的发生有相关性，中枢神经系统可被肠道微生物影响，导致一些精神异常疾病[13-14]。主要与肠道菌群的改变、其代谢产物及其释放的神经肽类物质有关。有研究表明肠道菌群的改变与抑郁情绪有很大关联，恢复肠道内环境对抑郁等情志异常疾病有改善作用[15-16]。肝脏通过肝-肠轴对肠道的微生态进行干预，肝脏功能异常引起肠道内细菌失衡，进而引发肠道内菌群失调。有研究显示，健脾疏肝法能够显著改善肠道内环境，提高肠道有益菌群数量，并使肠道定植抗力得到加强[17-18]。人体的大脑海马区域主管人体情绪的调节、认知等功能，通过影响海马区域相应的信号通路，例如Wnt信号通路、促红细胞生成素信号通路等，就可能导致包括抑郁症在内的相关精神类疾病[19-20]。蒋洪[21]通过扶肝阳化痰开窍法，激活在应激状态下大鼠Wnt/β-连环素信号通路，从而保护海马神经元细胞，达到抗抑郁的效果。近代药理研究显示，促红细胞生成素可穿透血脑屏障，具有促神经再生及抗炎、抗凋亡、神经保护等作用，张浩等[22]通过研究证实，促红细胞生成素既与血液生成、调节相关,又兼具抗抑郁等作用，成为中医“肝藏血，主疏泄”的可靠依据。

2.2 从心论治 心为五脏六腑之主，心主神明。人思维活动的主要器官是心。正如《灵枢·邪客》所云：“心者，五脏六腑之主也，精神之舍也。”《古今医统大全》所云：“心郁者，神气昏昧，心胸微闷，主事健忘者是也。”心主神明，主要体现于三：一则心为“君主之官”，人的精神与心有密切关系，即“精神之所舍”；二则智慧神聪“由心决定”，即“脏腑百骸，惟所是命，聪明智慧，莫不由之。”三则心为一身之主，即“脏腑百骸，皆听命于心”。由此可见，心是人体生命活动的体现，人的精神意识、思维活动、健康与否，都是心的外在体现。《管子·心术上》曰：“心之在体，君之位也；九窍之有职，官之分也。”《管子·内业》曰：“我心治，官乃治；我心安，官乃安。治之者心也，安之者心也。”说明了感官的主宰乃心，人的感官正常，才能体会世间的七情六欲，当人的感官失常，人的精神情志自然就会出现异常。进一步说明了心与精神情志的密切联系。

现代医学认为心对脑有许多潜在影响。孙冬梅[23]认为心可以通过推动血液循环对脑组织供氧起作用；心血管具有的内分泌功能可以分泌“心激素”从而对脑的功能产生影响；心脏具有磁场效应可以对脑的功能有所影响，其磁场效应主要会对脑的神经功能起抑制作用[24]。

2.3 从脾论治 PSD发病的关键因素是脾失健运。脾作为五脏运化之枢纽，水谷精微的转枢运化均有赖于脾，各脏腑均需水谷精微的濡养才能正常运作。若脾的运化功能失常，五脏失养，则各脏腑不能司其职，最终导致相应的病理改变而表现于外。如《素问·经脉别论》所说：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺。”亦如《四圣心源精神》所说：“阴升阳降，权在中气，中气衰败，升降失职，金木废其收藏，木火郁其生长，此精神所以分离而病作也。培养中气，降肺胃以助金水之收藏，升肝脾以益木火之生长，则精秘而神安矣。”

中风后多病情缠绵难愈，大多数患者因病情迁延不愈而忧思郁结，脾在志为思，日久伤脾，造成心神失养，脑窍失荣，发为郁症。同时脾虚则水液代谢障碍，酿湿为痰，痰浊游溢于形体官窍，上蒙于脑引起一系列情志异常疾病。如《脾胃论》曰：“凡怒、忿、悲、思、恐惧，皆损元气……善治斯疾者，惟在调和脾胃。”各情志失常损伤元气后，擅长治疗此类疾病的医者均善调养脾胃，说明了脾胃在情志病中的重要地位。

现代研究表明，神经-免疫系统互动异常导致中枢免疫稳态失衡，促使抑郁的发生和发展。脾脏作为重要的免疫器官，在很大程度上影响着PSD的发病。在“信号通路”学说中，各种细胞炎症介质受免疫系统如脾脏等激活，通过信号转导等途径进入大脑，影响海马区域细胞活性，从而产生抑郁[25]。Duda等[26]研究发现，丙咪嗪能够降低大脑皮质吲哚胺2,3-二加氧酶、犬尿氨酸3-单加氧酶mRNA和蛋白表达，减少脾脏γ干扰素和白细胞介素-6水平，达到抗抑郁的作用。

2.4 从肺论治 根据PSD的主要临床表现，中医学PSD可归属为“郁证”范畴。该病虽多从肝论治，然《灵枢·经脉》有云：“肝足厥阴之脉，其支者，复从肝别，贯膈，上注肺。”人身之气从肝达肺，人体五脏的正常运转依赖经脉而内外沟通，肝与肺的气机失常则发病。《黄帝内经》有云：“肝生于左，肺藏于右。”肝喜条达主升发，肺主肃降，肝气疏泄上达于肺，有助于肺气正常肃降。《医碥·五脏生克说》曰：“气有降则有升，无降则无升。”可见，肝升肺降，升中有降，降中有升，二者相互制约，又相互为用。PSD多有悲伤、忧思、郁郁寡欢的表现，《素问·阴阳应象大论》有云：“在脏为肺，……在志为忧。”《素问·宣明五气篇》则曰：“精气并于肺则悲。”在《素问·玉机真藏论》中描述情绪变化对五脏的影响时更有“悲则肺气乘矣”的记载。以上经典古籍均道出悲伤、忧思均可对肺产生影响。正所谓“百病生于气也……悲则气消”(《素问·举痛论》)，因肺主气，所以忧愁过度易于伤肺，而肺气虚弱时，机体对外来非良性刺激的耐受力下降，人也较易产生忧愁的情志变化。古代医家也有从肺论治郁证的记载，如《续名医类案》中写道：“某朱氏患者，郁郁而归，神识不清，胸满谵语，上不得入，下不得出，此因郁所伤，肺金清肃之气不能下行，而反上壅，上不得入，下不得出者，气化不清，而现晦塞之象。但通其肺气，诸症自已。予紫菀宣太阴以清气化，干葛透阳明以散火郁；枳桔散胸中之结；杏仁、苏子导肺中之痰。一剂脉转神清，再剂诸症悉退，后改用归脾汤调理而痊。”

在现代医学中，卒中后因长期卧床、进食呛咳等因素导致肺部感染、坠积性肺炎等并发症，产生相关炎症介质同样促使了PSD的产生。近年有研究显示，在炎症反应中，免疫系统应答的失衡导致免疫细胞数量、比例异常，以及产生的相关免疫细胞因子都与抑郁症相关[27]。

2.5 从肾论治 PSD的发病基础是肾精不足。肾为先天之本，脾为后天之本。《素问·六节藏象论》曰：“之精需后天之精不断充育和培养，才可发挥其生理功能；脾胃通过运化水谷精微形成后天之精，继而转输至五脏六腑，成为脏腑之精。”[28]脏腑之精一部分满足身体本身生理活动所需，剩余部分则另贮于肾，在五脏六腑需要时肾再将所藏之精继续供给给各个脏腑。故而肾精充盛五脏六腑才能维持其阴阳平衡。另有《灵枢·海论》所言：“脑为髓之海。”又有王冰言：“脑为髓之海。真气之所聚。肾精化髓，充养于脑。”故肾精不足则难以生髓，脑失充养，进而出现猝然昏倒，肢体不利，精神抑郁，情志不畅等一系列卒中和郁症证候。由此可见，肾是五脏六腑发挥其功能的根基，也是脑窍得以充养的根基。

许宏霞和曹晓岚[29]认为肾可影响体液中神经递质与激素来影响中风后抑郁的预后。将肾与体液的关系与肾与精的关系相比拟，以此来推论体液中神经递质与激素如肾精一般需要肾的调控。范文涛等[30]通过使用地黄饮子对大鼠模型进行实验，得出地黄饮子可调节5-HT等神经递质。肾脏可通过调节巨噬细胞炎症蛋白-1α和转化生长因子-β1蛋白来影响抑郁患者的预后。王文苓[31]经过实验证明老年慢性肾衰伴抑郁患者巨噬细胞炎症蛋白-1α和转化生长因子-β1含量下降，而巨噬细胞炎症蛋白-1α和转化生长因子-β12种蛋白对抑郁的发生和严重程度有影响。巨噬细胞炎症蛋白-1α通过诱导白细胞介素-6、白细胞介素-1等细胞因子通过趋化淋巴细胞等机制，参与炎症与免疫活动。转化生长因子-β1对细胞生长分化有调节作用，以此来抑制炎症和免疫反应。

3 小结

PSD作为卒中后的常见并发症，对患者的预后和社会发展都有很大的影响。五脏作为人体最重要的5个脏腑，在人的生理病理方面起着至关重要的作用，协同作用推动着气血津液的运输和转归，维持机体的正常生理状态。无论是古代医学还是现代医学，都进行了五脏学说的探讨，对五脏的损伤高度重视，任何疾病的发生均可能与五脏相关。

综上所述，虽然至今已经有了许多关于PSD的研究和总结，但从五脏方面论述PSD病因病机方面的文献较少。卒中的病位在脑，PSD的发生自然离不开脑的损伤，故而脑与五脏对PSD的中西医发生相关机制是我们所关注的，通过对脑与五脏的中西医病因病机进行论述，明确各器官的作用，从而为治疗提供相应的依据。但是PSD的发生发展机制复杂，在古籍中各医家百家争鸣，西医学细胞分子之间的演变千变万化，难以一概而论，对于PSD病因病机的认识仍较浅显，PSD的研究仍需要进一步深入。