耐药结核病的流行现状及其治疗

2022-03-24韩萍

上海医药 2022年15期

韩萍

（上海市公共卫生临床中心药学部上海 201508）

结核病是由结核分枝杆菌（以下简称结核杆菌）感染引起的一种慢性传染性疾病。根据WHO发布的《2019年全球结核病报告》[1]，结核病是目前全球范围内导致人类死亡的十大病因之一，是引起死亡人数最多的单一传染性疾病。耐药结核病是结核病治疗领域中的重大挑战。自1994年WHO与国际抗结核病和肺病联合会启动全球耐药结核病监测项目以来，在耐抗菌药物疾病中，耐药结核病已成为最令人关注的公共卫生问题。我国是世界上22个结核病高负担国家之一，也是世界上27个耐多药结核病（multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB）严重流行的国家之一[2]，须保持对结核病尤其是MDRTB防治工作的高度重视。

1 国内结核病耐药情况

近年来，我国结核病发病率逐年下降，但耐药结核病发病率却逐年升高[3-4]。2018年，我国耐药结核病患者数已位列全球第二，其中耐利福平结核病（rifampicinresistant tuberculosis, RR-TB）发病率占全球总发病率的14%，且治疗成功率只有50%左右[1]。根据《2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告》[5]，我国每年约有10万新发MDR-TB患者，他们对一线抗结核药物的总耐药率为36.9%，其中耐多药率为6.8%。我国结核病患者的总耐药率和耐多药率一直很高，广泛耐药率与《全国结核病耐药性基线调查报告（2007—2008年）》[6]中的数据相比亦有增高的趋势，特别是我国MDR-TB患者中广泛耐药结核病（extensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB）患者占14.3%，明显高于全球9.0%的总体水平。韩志英等[7]选择上海市疾病预防控制中心菌株库保存的2010—2014年上海市静安区结核病患者的结核杆菌株，通过药物敏感性试验和可变数目串联重复序列分型，最后纳入70株菌株进行耐药、可变数目串联重复序列基因型分型分析。结果显示，菌株的总耐药率为30.00%，其中耐单药率为12.86%，耐多药率为15.71%，总耐药率虽然低于2010年全国抽样调查报告数据[5]，但明显高于全球总体水平（20.0%）[6]；耐多药率则既明显高于2010年全国抽样调查报告数据[5]，又明显高于全球总体水平（5.3%）[6]。该研究表明，即使在上海这种发达、结核病低流行的地区，耐药结核病情况都很棘手。

2 耐药结核病流行现状

根据WHO《2019年全球结核病报告》[1]，结核病仍是世界上病死率最高的单一传染性疾病，2018年共有150万人因结核病而死亡。2018年，全球新增结核病患者700万例，较2017年增加60万例。尽管全球MDRTB和RR-TB的检测和治疗覆盖率总体上有小幅提高，但在2018年新发50多万耐药结核病患者中只有近1/3接受了治疗[8]。WHO估计，在全球范围内，约有2/3的结核病患者会发展为耐药结核病患者，3.5%的新发结核病和20.5%的复治结核病患者为MDR-TB患者，MDRTB患者中有9.0%为XDR-TB患者。XDR-TB是现最为严重的一种结核病，其治愈率低、病死率高，2011年全球XDR-TB患者的治愈率只有22%，病死率却达35%[9]。2014年全球共有58万MDR-TB（包括10万RR-TB）患者，其中印度、中国和俄罗斯3国合计即占62%[10]。耐药结核病在全球不同地区的流行趋势不同，其发病率在美国、法国和德国等发达国家呈总体稳定趋势，在中国呈升高趋势，在非洲和中欧的部分国家也呈升高趋势[11]。

3 导致结核病耐药的主要因素

导致结核病耐药的主要因素包括：①治疗次数。一些结核病患者未被一次成功治愈，致使病情反复发作。随着治疗次数增加，结核杆菌发生变异，出现耐药菌株，结核病发展为耐药结核病[12-13]。②受教育程度。不同文化程度患者的生活观念、价值观，以及对疾病和药物的认识不同，文化程度较低患者的保健意识比较薄弱，治疗依从性较低，故受教育程度较低也是导致结核病耐药的危险因素之一[14]。③基础疾病。若结核病患者存在糖尿病[15]、人类免疫缺陷病毒感染[16-17]等疾病，他们发展为耐药结核病的概率将大大提高。耐药结核病的发生还与患者的年龄、性别、居住地、流动性和身体状况等因素相关。

4 耐药结核病的治疗方式

4.1 化学治疗

无论是结核病还是耐药结核病，首选治疗方式都是化学治疗。WHO推荐的MDR-TB化疗方案分为短程和长程两类[18]。WHO推荐使用全口服的化疗方案治疗耐药结核病[19]。

4.1.1 短程化疗方案

短程化疗方案是指疗程≤12个月的化学治疗方案，WHO推荐的短程化疗方案的疗程一般为9 ～ 12个月[20-21]。短程化疗方案分强化治疗期和巩固治疗期，其中强化治疗期为4个月，若患者没有痰菌阴转，可延长至6个月；巩固治疗期多为5个月。WHO推荐的短程化疗方案由高剂量的莫西沙星（或加替沙星）、氯法齐明、吡嗪酰胺和乙胺丁醇组成，其中在强化治疗期还加用卡那霉素、丙硫异烟胺和高剂量的异烟肼[20]。短程化疗方案疗程短、不良反应少，患者的治疗依从性和治疗完成率都较高，总治疗费用也低，有助于患者早日回归正常生活[22]。此外，研究表明，初治患者使用短程化疗方案的治疗成功率更高，复发率更低[23-24]。

短程化疗方案适用于没有使用过二线抗结核药物或使用二线抗结核药物不足1个月的耐药结核病患者，他们对氟喹诺酮类药物和注射用抗结核药物敏感[19,23]。若耐药结核病患者对短程化疗方案中的任一药物治疗不能耐受或存在毒性风险，不推荐使用短程化疗方案。对于播散性结核病、结核性脑膜炎、中枢神经系统结核病和脏器功能不全的患者，也不推荐使用短程化疗方案[20]。

4.1.2 长程化疗方案

长程化疗方案是指疗程≥18个月的化学治疗方案，通常包括强化治疗期6 ～ 8个月、巩固治疗期12个月或痰菌阴转后继续治疗15 ～ 17个月[20-21]。长程化疗方案由至少4种（最好是5种）有效抗结核药物组成，即同时使用3种A组抗结核药物和至少1种B组抗结核药物，具体可选用标准方案或个体化用药，以个体化用药为主。我国《耐药结核病化学治疗指南（2019年简版）》[25]推荐的长程化疗方案的疗程都为18 ～ 20个月。

1）对MDR-TB：①推荐方案为6个月的左氧氟沙星（或莫西沙星）-贝达喹啉（或利奈唑胺）-氯法齐明-环丝氨酸-吡嗪酰胺（或乙胺丁醇，或丙硫异烟胺）和12 ～ 14个月的左氧氟沙星（或莫西沙星）-氯法齐明-环丝氨酸-吡嗪酰胺（或乙胺丁醇，或丙硫异烟胺）。②若无法获得贝达喹啉和利奈唑胺，推荐方案为6个月的莫西沙星（或左氧氟沙星）-氯法齐明-环丝氨酸-阿米卡星（或卷曲霉素）-丙硫异烟胺（或乙胺丁醇，或吡嗪酰胺）和12 ～ 14个月的莫西沙星（或左氧氟沙星）-氯法齐明-环丝氨酸-丙硫异烟胺（或乙胺丁醇，或吡嗪酰胺）。

2）对XDR-TB前期：①若对氟喹诺酮类药物耐药，推荐方案一为6个月的贝达喹啉-利奈唑胺-氯法齐明-环丝氨酸-吡嗪酰胺（或丙硫异烟胺）和14 ～ 18个月的利奈唑胺-氯法齐明-环丝氨酸-吡嗪酰胺（或丙硫异烟胺）；推荐方案二为6个月的利奈唑胺（或贝达喹啉）-氯法齐明-环丝氨酸-阿米卡星（或卷曲霉素）-吡嗪酰胺-丙硫异烟胺。②若对二线注射用抗结核药物耐药，推荐方案为6个月的左氧氟沙星（或莫西沙星）-贝达喹啉（或利奈唑胺）-氯法齐明-环丝氨酸-吡嗪酰胺（或丙硫异烟胺）和12 ～ 14个月的左氧氟沙星（或莫西沙星）-氯法齐明-环丝氨酸-吡嗪酰胺（或丙硫异烟胺）。

4.2 免疫治疗

免疫治疗虽现仅用作耐药结核病治疗的一种辅助手段，但却是治疗的重要环节之一[26]。耐药结核病的发展与免疫系统紊乱密切相关。免疫治疗主要通过调节自身免疫、诱导细胞免疫应答等方式增强或调节患者的免疫功能，进而达到疾病治疗效果。细胞因子、免疫调节剂和生物制剂等都是免疫治疗药物。李洪亮[27]使用免疫增强剂胸腺五肽联合常规抗结核药物治疗耐药结核病，结果发现该方案能有效改善患者的肺功能，提高治疗效果，同时降低不良反应发生率。随着免疫学的快速发展，免疫治疗将在耐药结核病治疗中起到至关重要的作用。

4.3 介入治疗

介入治疗是指借助内镜等技术在患者肺结核空洞内置入导管，然后经导管将药物直接送至患者病灶部位的一种治疗方式[28]。有研究使用全身化疗联合经纤维支气管镜导管注药治疗空洞性MDR-TB，结果发现治疗效果显著优于单纯全身化疗，且经支气管镜导管注药为局部给药，对患者肝、肾功能影响较小，安全性高[29]。

4.4 其他治疗方式

中医中药治疗、手术治疗、宿主导向治疗和营养支持治疗等都是结核病治疗的辅助手段。中医中药治疗能够扶助人体正气，提高患者免疫力[30]；宿主导向治疗可缩短治疗疗程，减少耐药菌株的产生[31]；营养不良是影响结核病治疗效果的重要因素之一，给予患者足够的营养支持是结核病治疗领域中亟需解决的关键问题之一[32]。