自噬对心衰心室重构的影响及中医药干预的研究

黄冬欢　卢 帅　罗丽琼　袁冬梅 王庆高

自噬对心衰心室重构的影响及中医药干预的研究

黄冬欢1卢 帅1罗丽琼1袁冬梅1王庆高2

（1.广西中医药大学研究生学院，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023）

心力衰竭是各种心血管疾病的终末阶段，心室重构是心力衰竭疾病进展过程最重要的环节，能否有效延缓心室重构是治疗心力衰竭的重要评估指标。越来越多的研究表明，自噬在抑制心肌肥厚、心肌纤维化、延缓心室重构发挥了重要作用。文章通过对自噬在心力衰竭疾病过程中对心脏病理性重构的影响，以及中医药对自噬调节防治心力衰竭的相关研究进行综述，以期对后续研究提供参考。

自噬；心力衰竭；中医药；心室重构

引言

目前，心血管疾病成为我国居民死亡原因的首位，并给人们带来沉重的经济负担[1]。心力衰竭是各种心血管疾病的终末阶段，加强对心力衰竭预防与治疗的进一步研究刻不容缓。心室重构是心力衰竭疾病发展过程的一个重要环节，能否有效延缓、抑制心室重构对心力衰竭的治疗起着关键作用。最新研究表明，自噬在延缓、改善心室重构的进展中起着至关重要的作用[2,3]，通过干预自噬影响心室重构是治疗心力衰竭的一个重要方向。中医药可通过多成分、多靶点、多途径调节自噬改善心室重构，值得进一步研究探讨。

1 自噬的概念及分类

自噬是一种高度保守的机制，真核细胞通过它将不必要的或潜在危险的细胞质物质运送到溶酶体进行降解。自噬被认为是一个非选择性的降解系统，其主要作用之一是为饥饿期间的生存提供营养。自噬的启动是通过自噬相关蛋白（ATG）及相关激酶的调节下完成的。饥饿是诱导自噬的最强刺激之一。根据自噬底物输送到溶酶体的不同途径将自噬分为以下三种：微量自噬、伴侣介导的自噬和巨型自噬。到目前为止，巨型自噬是最具特征的自噬形式，是包括人类在内的所有真核细胞用来维持营养动态平衡和细胞器质量控制的主要分解代谢机制[4]。巨型自噬利用自噬小体的双膜囊泡吞噬细胞质蛋白和细胞器，然后运送到溶酶体进行降解。自噬小体沿着微管行进，然后与溶酶体融合。融合之后溶酶体被称为自噬溶酶体，运送的底物被溶酶体酶降解。溶酶体降解的副产物，包括氨基酸，被回收并用于蛋白质合成，从而能够节约通常用于从头合成的能量。因此，自噬有助于维持细胞的能量平衡和质量控制[5]。其中UNC-51样激酶（ULK）复合物启动自噬双膜囊泡的形成，而雷帕霉素（mTOR）复合物的哺乳动物同源物通过抑制ULK复合物而降低自噬活性。同时Ⅲ类磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）复合体也是启动自噬的重要组成部分，包括Beclin 1、Atg14L、Vps34和Vps15。饥饿或AMP激活的蛋白激酶（AMPK）可以激活ULK复合体，从而调节PI3K复合体。

典型的自噬反应可概略地分为五个阶段：启动、噬菌体成核、噬菌体扩张和底物选择、自噬小体-溶酶体融合、溶酶体底物降解。

2 自噬与心室重构

心室重构可分为生理性及病理性重构。生理性心室重构是心脏对机体内环境改变如生长、怀孕等做出的适应性改变，使心肌代偿性肥厚，提高心脏射血功能，是对机体有益的改变。在心肌肥厚的代偿期，心脏大小和质量的增加被认为是一种伴随着生化、分子、结构和代谢的变化，以维持心脏的功能。然而，随着时间的推移，慢性压力或疾病会导致心室扩张，收缩功能下降，最终发展为心衰。随着对自噬研究的深入，发现自噬不仅对维持心脏形态和功能至关重要，同时在心力衰竭疾病发展过程中起着复杂的作用[6]。其中mTOR、AMPK作为自噬环节中的关键激酶，是调节自噬通量的重要靶点[7]，故现通过对mTOR、AMPK在心衰心室重构中发挥的作用，探讨通过调节自噬防治心力衰竭的方法。

2.1 mTOR与心室重构

mTOR是一种非典型的丝氨酸/苏氨酸激酶，它通过与特定的接头蛋白相互作用形成两种不同的多蛋白复合物，即mTOR复合物1（mTORC1）和mTOR复合物2（mTORC2）来发挥其主要的细胞功能。通常mTORC1通过促进合成代谢过程（包括蛋白质，脂质和细胞器的生物合成）和限制分解代谢过程（例如自噬）来充当细胞生长和增殖的主要调节剂，而mTORC2复合物则调节细胞骨架结构和细胞存活，mTOR相关通路在心血管生理和病理中起着重要的调节作用。从胚胎阶段开始，mTOR就通过自噬对维持心脏正常功能起着重要的调节作用，Zhu等[8]通过使用肌球蛋白重链（AMHC）驱动的Cre重组酶实现小鼠心肌细胞特异性mTOR缺失。实验结果可见心肌细胞mTOR缺失的小鼠从胚胎时期便出现大量的死亡，而存活下来的少量小鼠出现心肌肥厚、心肌纤维化等病变，并最终均在10周大前死于心力衰竭。进一步检测发现mTORC1下游信号分子4E-BP1和S6的磷酸化降低，并且Akt Ser473磷酸化也降低，表明心脏中的mTOR信号传导受损。而Zhang及Shende等[9,10]在小鼠成年期诱导mTOR基因缺失，观察到自噬明显增加，表现为4EBP1、S6磷酸化减少并削弱了心脏对压力超负荷的反应和经历代偿性肥厚的能力，加速心力衰竭进展并最终导致死亡。以上实验表明心脏mTOR通路的完全中断对心脏是灾难性的，mTOR的正常表达能通过抑制心肌细胞的过度自噬发挥心脏对压力超负荷的代偿。但自噬在心力衰竭疾病过程中扮演着复杂的角色，既往的研究已表明，在衰老过程中部分抑制mTORC1活性来促进自噬对心脏有益，能逆转小鼠先前存在的衰老引起的心肌肥大和舒张功能障碍[11,12]。Gao等[13]对由结扎冠状动脉引起心梗诱发的慢性心衰模型老鼠使用雷帕霉素，通过雷帕霉素抑制mTORC1活性来促进心脏的自噬。结果显示，使用雷帕霉素组小鼠心脏射血分数比对照组明显改善，同时也减轻了左心室的心肌纤维化，延缓了心室重构。Su等[14]则发现MicroRNA-221的过度表达可通过调节p27/Cdk2/mTOR轴来激活mTOR活性达到促进自噬目的，引起心功能障碍和心力衰竭而加速心室重构。然而近期又有研究团队发现在糖尿病小鼠中，增强的mTORC1表达可糖尿病引起的心脏氧化应激，减轻舒缩功能进行性恶化，改善心功能，抑制不同程度的形态学重构和纤维化，延缓心室重构[15]。通过以上研究可知，mTOR作为自噬的关键激酶，其功能的正常表达所维持的基础水平自噬对心脏的形态与功能有着重要的作用。在有心力衰竭的心脏中，部分抑制mTOR可促进自噬减轻压力负荷引起的心脏病理性重构，改善心功能。而在如糖尿病等特殊的病理情况下增强mTOR的表达却可明显减轻心脏损伤，延缓心室重构。这一结果的具体机制尚未明确，可能与心衰所处的的病理阶段及自噬的程度相关，值得进一步研究，但这些结果均表明mTOR在心力衰竭的疾病进展过程中发挥着重要作用，是治疗心力衰竭的一个重要靶点。

2.2 AMPK与心室重构

AMPK是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是自噬的重要正调控因子，与mTOR相同在心力衰竭的疾病进展过程发挥了重要的作用。研究表明AMPK对心肌肥厚和心力衰竭具有保护作用，能抑制心脏重构和防止心力衰竭的进展[16]。AMPK信号下调引起的自噬下调是慢性间歇性缺氧诱导心肌肥大的基础[17]。Li等[18]证明了AMPK的激活可以增强自噬，延迟压力超负荷状态小鼠的心肌肥大和心功能的改善，延缓心力衰竭的进展，而在已经存在心力衰竭的小鼠，使用AMPK激活剂可显著减少了衰竭心脏的自噬，表现为降低LC3B-II/LC3B-I和LC3B-II/GAPD的比值，增强了p62的表达以及降低了4EBP1和p70S6K的磷酸化，延缓了心力衰竭的进展，而对无心力衰竭的假手术组小鼠使用AMPK激活剂则可明显促进自噬[19]。但与mTOR不同的是，AMPK缺乏的各种遗传小鼠模型不会引起小鼠胚胎死亡及小鼠心肌肥厚、心肌纤维化等异常。Miranda等[20]通过对特异性缺失AMPKβ1/β2亚基的小鼠研究发现，AMPK缺乏小鼠的心脏中自噬明显减少，其心脏收缩和舒张功能受损，表现为心钠素（ANF）转录水平显著升高、B型钠尿肽（BNP）有升高趋势及射血分数的显著降低等明显的心力衰竭表现。且小鼠的心脏在压力超负荷情况下不会发生心肌代偿性肥厚及心肌纤维化重构，可见AMPK对调节心脏代偿性肥厚及病理性重构均发挥重要作用。

综上可见，AMPK在未出现心力衰竭的心脏中，可提高自噬引起心肌代偿性肥厚，拮抗压力超负荷、缺氧等引起的心脏损害，在已经出现心力衰竭的心脏中可减少心脏中的自噬，延缓肥厚、纤维化等病理性重构，延缓心室重构，改善心力衰竭。因此，自噬在心力衰竭的疾病进展中发挥着巨大的作用，通过调节自噬来防治心力衰竭具有一定的可行性，是治疗心力衰竭的一个富有潜力的研究方向。

3 中医药调节心肌细胞自噬对改善心室重构的研究进展

心力衰竭的发病率逐渐升高，给我国医疗资源带来了沉重的压力，Yu等[21]在2015年对我国189家医院的10004例心力衰竭住院患者组成的全国代表性队列进行了回顾性研究。研究发现，当时我国心力衰竭住院患者有以下特点：（1）医疗规范程度远不及欧洲及美国，包括超声心动图、胸部成像和生物标志物测试等诊断测试未得到充分利用。在我国1/3患者没有进行超声心动图检查，而欧美则小于15%未接受超声心动图检查。同时指南和建议药物的处方率较低，只有一半的患者开了ACEIs/ARBs和β受体阻滞剂，出院时只有1/10符合条件的患者开了抗凝药物，在美国，ACEIs/ARB和β受体阻滞剂的处方率现已超过90%，抗凝药物的处方率超过80%；（2）中医药的广泛使用，有高达74.8%的患者接受了中医药治疗；（3）住院死亡率和停止治疗的合并率约为3.4%，仅略高于美国，低于欧洲国家4%至13%的水平。由此研究发现，虽然我国心衰患者在西药治疗上远不及欧美规范及完善，但住院死亡率却并不比医疗水平发达的欧美地区高，这可能与我国广泛使用中医药治疗心力衰竭有着密切关系。而运用中医药改善心衰患者生活质量从古至今已积累了大量的临床经验，而现在更有大量的研究亦证明了中医药通过调节细胞自噬能明显抑制心室病理性重构，改善心功能，延缓心力衰竭的发展。

Tan等[22]研究表明，厚朴酚能够增加因缺血/再灌注引起心肌损伤心脏的自噬通量，改善心功能。Luo等[23]发现葶苈子水提取物能够改善肾上腹主动脉缩窄手术所致慢性心力衰竭大鼠的心功能和血流动力学，如减少心肌纤维断裂和心肌肥大等病理性重构，提高心脏射血分数等。Yan等[24]发现五味子等中药的有效成分没食子酸显著降低ULK1磷酸化而刺激自噬，减轻由横断主动脉缩窄（TAC）诱导的心衰小鼠心肌肥厚重构，改善心功能障碍，并减轻病理改变，包括心肌细胞肥大、纤维化、炎症和氧化应激。研究表明薯蓣皂苷可通过抑制MAPK和Akt/Gsk3β/mTOR通路改善心功能，减轻血管紧张素Ⅱ诱导的心肌肥大和纤维化等病理性重构[25]。蒲黄的有效成分香蒲新苷可降低心肌梗死后心力衰竭大鼠的自噬水平，并可通过提高Akt和mTOR的磷酸化水平来调节PI3K/Akt/mTor信号传导通路，从而抑制过度自噬，改善心功能[26]。人参皂甙可通过调节Rho/ROCK和PI3K/mTOR途径抑制压力超负荷大鼠心肌细胞自噬，改善心脏收缩功能，延缓心力衰竭进展[27]。芪苈强心胶囊可激活AKT/mTOR通路，抑制自噬活性减轻异丙肾上腺素诱导的心肌损伤[28]，同时一项对我国23个临床研究中心的512名患者进行多中心随机双盲平行安慰剂对照研究[29]，结果提示，芪苈强心胶囊能够明显降低慢性心衰患者体内的血清氮末端脑钠素原（NT-proBNP）水平，改善心衰患者的心脏功能提高左室射血分数，还能改善心衰患者常见的乏力症状，提高患者3分钟步行试验距离。益母草的有效成分水苏碱能够减少由血管紧张素转换酶Ⅱ引起的mTOR磷酸化水平抑制及AMPK的磷酸化水平升高的作用，从而减少压力超负荷引起的过量自噬，减轻心肌肥大，改善心功能[30]。Wang等[31]发现丹芪丸（主要成分为丹参、三七）可通过AMPK-TSC2-mTOR自噬途径使LC3Ⅱ表达降低，p62表达增强以促进心肌细胞自噬，改善急性心肌梗死后心衰小鼠的心功能，延缓心室病理性重构。Shi[32]则发现芪丹利心丸（主要由黄芪、丹参、独活、茯苓等组成）可通过mTOR/p70S6k信号通道促进自噬，这进一步降低了促炎和促凋亡作用，改善心衰患者生活质量，增加6分钟步行距离和射血分数，左心室重塑延缓和心脏功能明显改善。相反，白藜芦醇可通过上调衰竭心脏中AMPK的表达及抑制mTOR的Ser2448磷酸化和降低mTOR信号蛋白即p70S6K1和4EBP1的表达，增加细胞自噬来改善心脏功能，也可减轻糖尿病小鼠的心肌氧化损伤[33,34]。槐角苷可通过AMPK/ mTORC1/ p70S6K /4E-BP1轴促进自噬，改善心衰小鼠心脏功能障碍，抑制心脏肥大，减轻心脏纤维化[35]。可见无论是复方还是单药提取物均可通过多个靶点调节心脏中的自噬水平来改善心衰心脏的心室重构，延缓心衰的进展，是未来治疗心衰的一个富有潜力的方向。

4 结束语

随着我国经济的发展，人口老年化问题也将越来越明显，而心衰作为各种心血管疾病的终末状态，将为我国医疗系统带来沉重的压力。尽管在心衰的研究中投入了巨大的精力，但是有效的治疗策略仍然受到限制，对进一步研发治疗心衰药物有着更加迫切的需求。近年来的研究表明，自噬在心力衰竭的疾病过程中发挥了重要的作用。能通过促进未衰竭心脏的自噬增强心脏功能抵御压力超负荷等不利因素，或抑制已衰竭心脏中的过度自噬，延缓、抑制心脏病理性重构，改善心功能。这与中医通过扶正与祛邪治疗虚实夹杂为病理基础的心衰不谋而合，而中医药通过对自噬的调节来改善心功能，延缓、抑制心脏病理性重构治疗心力衰竭的效果亦得到了充分的证明。但目前研究仍多以中药提取物及中成药直接对动物模型或心衰患者使用，未进行相关的辨证及分型，实验仍有一定的局限性。未来可进一步研究通过中医理论的指导，更有针对性地对不同证型的心衰患者辨证论治，通过辩证论治能否更加有效地对心衰的不同病理阶段调节自噬通量来延缓、逆转心室重构。通过中医理论指导对未来新药的研究及开发有着广泛的前景，值得进一步探索。

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Effect of Autophagy on Ventricular Remodeling of Heart Failure and Study of Traditional Chinese Medicine Intervention

Heart failure is the final stage of various cardiovascular diseases. Ventricular remodeling is the most important link in the progression of heart failure. Whether it can effectively delay ventricular remodeling is an important evaluation index for the treatment of heart failure. More and more studies have shown that autophagy plays an important role in inhibiting myocardial hypertrophy, myocardial fibrosis and delaying ventricular remodeling. This paper reviews the effect of autophagy oncardiac pathological remodeling in the process of heart failure disease, and the related research of autophagy regulation in traditional Chinese medicine on the prevention and treatment of heart failuree, in order to provide reference for follow-up research.

autophagy; heart failure; traditional Chinese medicine;ventricular remodeling

R541

A

1008-1151(2022)01-0053-04

2021-09-29

广西科技厅重点研发计划（桂科AB17195054）；南宁市科技局重点研发计划（20173158-2）；广西一流学科建设项目（2018XK070）；广西高校重点学科项目（2017XK03）；广西中医药大学硕士研究生创新课题（YCXJ2021040）。

黄冬欢（1995－），男，广西中医药大学研究生学院在读硕士研究生，研究方向为中西医结合防治心血管疾病。

王庆高（1971－），男，广西中医药大学第一附属医院心血管科主任医师，博士，从事临床心血管疾病治疗及研究。