双能CT 定量评估肝硬化的研究进展

刘桐池 综述 武志峰 审校

慢性肝病是全球日益严重的公共卫生问题，全世界每年约有200 万人死于肝病，肝硬化及肝癌的病死率占全球死亡总人数的3.5%［1，2］。肝纤维化是慢性肝病发展过程中肝细胞的一种病理性修复反应，在损伤因子的长期作用下，肝实质持续破坏，同时伴随着实质结节被纤维间隔包绕（假小叶形成）、血管扭曲变形以及细胞因子释放等，最终导致肝硬化形成［3］。肝纤维化和早期肝硬化在组织学上是可逆的［4］，因此及时、准确评估对于监测疾病进展、指导治疗及患者预后具有重要意义。目前，诊断纤维化及肝硬化的“金标准”仍为穿刺活检［5］。然而，活检存在着诸多缺陷，如侵入性、采样误差和潜在的手术相关并发症等，不适合长期随访和评估治疗反应。CT 具有无创、经济且易于获得的优势，成像结果具有很强的可重复性和客观性［6］，在此基础上，双能量CT（dual-energy CT，DECT）拥有精确的物质鉴别等多种附加功能，在近来的肝脏定量评估研究中引起了极大关注。本文就DECT 在肝硬化方面的研究进展展开综述。

DECT 成像技术及功能

目前应用于临床的DECT 主要有三种，分别是：（1）双源CT：拥有两个X 射线管和两个相应的探测器。扫描时，两套测量系统同时运行，并分别独立采集数据信息［7］。第三代双源CT 进一步改善了光谱分离，提供150 kV 管电压和更强的锡过滤器，使图像质量更高［8］。（2）能谱CT：通过使用单个X 线球管交替发射高低两种能谱来实现双能量成像，采样点角度变化小于0.18 度，采集之间的时间延迟可忽略不计［9］。（3）彩色光谱CT：实现了对同一束射线的不同能量进行分离，这归因于特有的双层探测器装置，上层只吸收低能光子，并允许高能光子无损穿过；而底层探测器只吸收高能量光子，以降低上下层串扰和余晖效应［10］。

相较于普通单能CT，DECT 拥有更多额外的图像后处理功能：（1）物质鉴定：目前应用于临床的主要有双物质鉴定（碘、水）和三物质鉴定（非脂肪软组织、脂肪、碘）技术［11］。通过生成的虚拟 平扫图像（从图像中减去碘）替代常规平扫而减少辐射剂量，碘图（纯碘含量）可以定量特定区域的碘含量。（2）虚拟单能图像（virtual monoenergetic image，VMI）：DECT能够重组虚拟的单能量数据集，通过计算可以获得40～140 keV 一系列单keV能量图像。低keV 数据集有助于改善碘对比度，提高密度分辨率，高keV 图像有助于减少线束硬化和金属伪影［12］。（3）有效原子序数图：DECT 可以对无机物进行精确分析，将被测物体内部的元素分布用有效原子序数表示出来，从而确定无机物的性质；并且能将各体素所对应的有效原子序数量化形成伪彩图，再与碘密度图等融合，直观地显示病变及正常组织区域。

DECT 评估肝硬化进展程度

在影像中，正常肝实质可以被认为由三个主要空间组成：血管内空间、细胞内空间和细胞外血管外/间质空间，血管内空间和间质空间的结合被称为“细胞外间隙”［13］。当肝脏持续感染炎症导致弥漫性纤维化时，星状细胞激活并开始增殖，同时胶原蛋白和炎症碎片在间质沉积，导致细胞外间隙扩大。随着肝脏病变程度的加重，其内沉积的纤维成分越多，进行CT 增强扫描时碘对比剂便滞留其中通过量化增强扫描平衡期的细胞外碘摄取可计算肝细胞外体积分数（hepatic extracellular volume fractions，fECV），进而评估肝纤维化及肝硬化的严重程度，其定量分析的可行性已在动物模型和单能CT 研究中得到验证［14,15］。相较于单能CT，DECT 可通过虚拟平扫技术减少病人辐射，并且可以在任一期图像中对碘密度直接量化，消除了单能CT 造成的解剖配准错误［16］。在一项对144 名肝病患者回顾性研究中，Yoon 等［17］发 现fECV 可 以鉴别早期肝纤维化（F0～1）和临床显著纤维化（F2以上），曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.82，除此之外，队列中失代偿期肝硬化患者（Child-Pugh B、C 级）的平均fECV 显著高于代偿期患者（Child-Pugh A 级）。同样，Bottari 等［18］采 用双源CT 定量了22 例肝硬化患者的fECV，并与24 名健康对照者进行比较，结果表明，肝硬化组的平均fECV 显著高于对照组并与终末期肝病模型评分呈正相关，再次证实了DECT 无创评估肝硬化程度的潜能。在DECT 的材料分解技术中，常将碘-水作为组织的基物质对，但基于此得到的平扫期后处理图像，腹主动脉的密度显示出正值［19］，提示在给药前主动脉中已经存在一定量的碘，可能导致fECV 计算出现误差。于是，Ito 等［20］提出用碘-血密度成像代替碘-水成像，并分别以腹主动脉和下腔静脉作为血池，结果显示，以下腔静脉为血池和血液为基础材料计算得到的fECV，与肝硬度和活检纤维化分级的相关性良好（相关系数分别为0.52 和0.76），可被视为一种很有前景的肝纤维化生物标志物。而肝硬化作为一种慢性，且不断进展和破坏的疾病［3］，及时监测非常重要。Bak等［21］认为通过DECT 定量的fECV 可准确预测代偿期肝硬化的肝相关事件（包括进展为失代偿期和肝细胞癌），联合fECV 和血清白蛋白水平，具有很强的预测效果。

然而，测定fECV 的最佳DECT 扫描时间始终存在争议。有报道正常的3 min 延迟扫描足以准确测量肝细胞外体积分数［15］；而部分研究认为注入对比剂后延迟10～30 min 的扫描才可以使对比剂浓度在血管内和间质系统之间达到最大平衡，使fECV 计算更加准确［18,22］。最 近，Cicero 等［23］首次使用双源CT 在同一患者队列中进行延迟3 min和10 min 扫描的比较，结果显示，在肝硬化患者中，两个延迟时间点获得的fECV 相近，差异无统计学意义。根据这项研究结果，在以后临床工作中可以考虑将延迟3 min 作为扫描首选方式，不仅利于临床实践操作，还可以大大减少患者的检查时间和辐射暴露。

考虑到较长扫描时间和大量对比剂的限制，除细胞外间隙成像，通过DECT 碘图直接定量肝叶的标准化碘浓度（nomalized iodine concentration，NIC），即肝脏平均碘浓度与主动脉碘浓度的比值，其目的是为了减少年龄、性别等个体差异影响［24］，也可以评估患者肝硬化的进展情况。Lamb 等［25］纳入12 名患者发现DECT 图像定量的肝脏NIC 与肝活检Ishak 纤维化分期呈正相关。Sofue 等［19］在47 个慢性肝病个体中的研究表明，3 min 延迟扫描获得的肝脏NIC 和活检METAVIR 纤维化评分间具有良好的相关性（相关系数为0.645），各纤维化阶段的AUC 范围在0.795～0.855 之间。Morita等［26］同时比较了DECT 平衡相获得的肝脏NIC 与fECV，不仅发现其随着纤维化程度加重而增加，还发现fECV 对纤维化分期的诊断更加准确，诊断F4 期的AUC 高达0.925；NIC 与细胞外体积分数的权衡选择，还需要更多的队列研究进行验证。而Mastrodicasa 等［27］创新地将双能模式同时运用在肝硬化患者的三期增强扫描中，打破了既往仅用于一期的局限，通过计算患者肝叶平衡期和动脉、门静脉期之间的碘斜率（λ），发现肝硬化组较非肝硬化肝病组的λ 显著提高，且λ 与终末期肝病模型评分呈正相关，进一步支持了DECT 对肝硬化患者的评估能力。以往大多数NIC 评估都基于延迟3 min 扫描，在此基础上，Marri 等［28］发现在注射对比剂5 min 后行DECT 扫描测得的肝叶NIC与组织学病理分期间具有更高的相关性（相关系数为0.81），肝右叶NIC 区分纤维化F0 与F1～F3 级时的AUC 为0.84，区分F0～F1 与F2～F3 时的AUC为0.88，诊断性能与弹性成像结果相似。

近年来，影像组学和深度学习等人工智能方法受到广泛关注，通过高通量、全自动化计算方法挖掘、提取并分析人眼难以识别的纹理特征或利用卷积神经网络构建无标签训练下的自动特征提取，可对多模态空间数据进行量化分析，实现对疾病的精准诊疗［29,30］。Choi 等［31］选取了87 名慢性肝病患者的435 张轴向DECT 图像进行CT 纹理分析，发现较高的平均灰度强度、较高的峰度和较低的熵等纹理参数对临床显著纤维化患者有良好的诊断效能，AUC 达0.78～0.80，且参数受VMI 能级变化的影响，低能量水平（50 keV）的平均灰度强度较中、高能级对肝纤维化分级的诊断效能更强。Doda Khera 等［32］结合DECT 碘定量和放射组学特征，使用随机森林分类器可以准确区分正常肝、肝脂肪变性和肝硬化（AUC 为0.91～0.95）。Wada 等［33］还使用基于深度学习的光谱CT 对纤维化肝脏进行评估，相较于传统DECT，能提供更好的能量分离，得到的AUC 较以往DECT-fECV 更高，特别是在评估F0～F1 和F1～F2（AUC 分别为0.882 和0.873），在评价纤维化尤其是早期病变阶段具有很大价值。

DECT 评估肝硬化患者肝储备功能

随着肝硬化病情的不断进展，不仅肝脏形态发生改变，还会导致肝脏灌注和血流动力学的变化［34］，进而造成肝储备功能的下降。肝储备功能的评估对内外科诊疗均具有重要价值［35］。临床常用Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分评估肝脏储备功能，但存在局限性［36］。通过双能技术，可以将碘对比剂在血管或微血管内的CT 衰减与整体衰减分离，使碘浓度可以准确反映一定区域内的血液灌注和微血管密度，从而反映肝脏的血流动力学变化。在肝硬化早期，门脉压力与纤维组织增生程度密切相关，肝动脉对门静脉血流灌注的减少以负反馈方式应答，以保持肝脏血供的稳定，即肝动脉缓冲效 应［37］。Dong 等［38］的一项回顾性研究发现，肝硬化患者动脉期的碘密度较健康者高，反映肝动脉占肝脏总血供比例的肝动脉供血比重碘分数（hepatic arterial iodine fraction，AIF）与CTP 分级呈正相关（相关系数为0.71），该现象证实了动脉缓冲效应的存在。石桥等［39］收集了55 例肝硬化患者，发现随着肝硬化程度越重，AIF 值越高，同时门静脉血流碘含量（portal vein blood iodine content，PVIC）越低，PVIC 下降反映了门脉血流灌注会随肝硬化程度加重而逐渐减少，这与病重患者肝纤维组织增生及血管扭曲导致的门脉阻力增加有关。这些结论在其他研究中再次被证实［40］，后者不仅发现CTP 分级与PVIC、AIF 间有一定相关性，同时还结合动态对比剂增强磁共振成像技术进行评估，发现随着肝硬化分级的增加，肝实质血流参数峰值、最大上升斜率、最大下降斜率、正性增强积分和信号增强率均下降，提示肝硬化进展导致了肝脏血容量不断减少，两种方式的结合使血流动力学变化的展示更客观可靠。在增强扫描门静脉期与延迟期过程中，纤维化肝对碘的摄取减少和碘滞留，与血流动力学改变是一致的，同时反映门静脉期和延迟期两种不同灌注特征的碘廓清率可作为显示肝血流动力学变化的另一种指标。Nagayama 等［41］的研究表明，碘廓清率与纤维化分级呈负相关（相关系数为-0.6），诊断各阶段纤维化的能力均高于fECV，尤其当碘廓清率与纤维化指数FIB-4（fibrosis 4 score）结合时，产生了更佳的诊断性能（AUC 0.86～0.89），显示出其作为取代肝活检的非侵入性方法的潜力。白蛋白-胆红素分级是最近被提出的一种新的评估肝功能的工具，已经被多次证明对肝癌的分期和预后监测明显优于CTP 分 级［42］，Kokubo 等［43］收集了119名接受DECT 腹部扫描的患者，使用白蛋白-胆红素分级对肝功能进行评估，同时使用两类纤维化指数和fECV 评估肝纤维化的严重程度，发现白蛋白-胆红素分级与fECV 之间的相关性强于与纤维化指数间的相关性，且fECV 在白蛋白-胆红素1 级与2 级、1 级与3 级间均有显著差异。

除了对成人肝硬化患者的肝功能评估有价值外，DECT 还可评估肝硬化患儿的血流动力学变化。Shang 等［44］的研究显示，60 例因胆道闭锁导致胆汁淤积性肝硬化患儿的动脉期肝实质碘含量及AIF 值均高于肝功能正常的儿童，且随着CTP 分级的增加，碘含量及AIF 值也逐渐增加，这些指标间接反映了肝血流动力学变化，有利于患儿肝移植术前的一站式评估。在诊治过程中，节段性肝储备功能的评估也同样重要，Jiang 等［45］研究了乙肝病毒诱导的肝硬化患者中各肝段碘参数的变化，认为各段碘储量可以反映不同CTP 分级下患者血液灌注的节段性变化和肝储备能力的差异。

相较于传统CTP 分级而言，AIF 及PVIC 值更为客观且可以被精确定量，能较好反映肝硬化血流重分布特点及肝功能损害程度，可用于评估肝储备功能；此外，吲哚菁绿清除率在评估肝储备功能方面已展示出了强大潜能，较传统检测指标更敏感［46］。尽管有很不错的研究结果，但基于DECT的碘定量仅为碘的静态分布，碘的含量还受时间点、肝血流动力学状态、碘的廓清率等多因素的影响［47］。因此，评估肝硬化的绝对血供变化，还需要大队列验证及进一步研究。

DECT 评估肝硬化并发症

肝功能减退和门脉高压是肝硬化发展的两大主要结局，患者最后常因并发消化道出血、腹腔积液、肝性脑病、原发性肝癌等导致多脏器功能衰竭而死亡［3］。肝硬化持续性的门脉高压会造成侧支循环开放，其中食管静脉曲张（esophageal varices，EV）是门静脉高压症最常见的侧支循环通道，发生率约为60%～70%，易破裂出血，首次出血后6周病死率高达15%～20%［48］。胃镜是检测的金标准，然而，重复的有创性检查使患者依从性差，甚至可能造成EV 破裂，导致临床应用受限，DECT对无创检测EV提供了很大帮助。Liu 等［49］联合DECT 和常规CT 建立的无创预测食管静脉曲张出血的风险模型，其AUC 值达到0.839，有较高的敏感度（79.2%）和特异度（82.8%）。王芳等［50］收集44 例肝硬化患者进行能谱CT 扫描，认为胃左静脉指数（胃左静脉碘浓度/门静脉碘浓度）大于0.86时，EV 破裂出血的风险很大，应及时给予药物干预或胃镜下套扎治疗。Hong 等［51］将基于DECT 的fECV 与血小板计数结合起来测定高危静脉曲张（EV≥5 mm），发现fECV 小于等于25.1%联合血小板计数大于150 000/ml3的标准在排除高危静脉曲张风险时的敏感度高达100%，AUC 达0.74，准确性高于Baveno VI 指南。近期一项研究［52］收集了行肝门静脉穿刺术的71 例肝硬化患者，术前测量了每位患者的直接门静脉压力，研究发现，肝实质碘浓度及血小板计数与直接门静脉压独立相关，肝实质NIC 对识别临床显著门静脉高压（≥10 mmHg）、EV 和高危EV 有很高的诊断性能（AUC 分别为0.951、0.932、0.960），对于免除有创的门静脉压力检测有很大潜能。门脉高压还可导致肝硬化患者脾脏的改变，脾血流增加是EV 发生的重要因素，Han 等［53］通过定量DECT 碘图上的脾碘量（iodine weight of spleen，IW-S），发现EV患者与健康志愿者的脾碘量差异有统计学意义，EV越严重者脾碘量值越高，其鉴别高危EV 的AUC高达0.866，可作为对肝硬化患者高危EV 的一种无创筛查方法。这些结论也在曹邱婷等［54］对41 例乙型肝炎肝硬化门静脉高压症患者的研究中得到了证实，其脾碘量诊断高危EV 的AUC 为0.879，与前者相近。除了以上研究，近年来基于深度学习、影像组学等的方法在预测肝硬化患者食管静脉曲张严重程度及门静脉压力方面得出了很多积极成果［55,56］。

随着肝硬化门脉高压的进展，自发性门静脉系统分流容易产生，Nardelli 等［57］使用多层螺旋CT 深入探索了具有自发性门体分流肝硬化患者的图像特征，发现其与门静脉血栓形成、肝性脑病和胃肠道出血等较高病死率及并发症有关。目前讨论门体分流预后的数据非常有限，如果结合DECT 丰富的附加功能，未来可能会提供更多有利的数据支持。在肝硬化患者中，由于肝功能失常常引起代谢的变化，骨骼肌质量和肌力的丧失极易出现，在肝硬化患者中发生率高达40%［58］，肌少症会导致更高的感染频率，使患肝性脑病的几率和死亡风险大幅增加［59］，有研究表明，同时伴有肌肉减少症和肌脂肪变性的肝硬化患者，其累积病死率最高［60］。Molwitz 等［61］首次将双源CT三物质分解算法建立的脂肪彩色编码图应用于骨骼肌，测量126 个兴趣区域所得到的脂肪分数，发现与使用磁共振化学位移弛豫法得到的脂肪分数具有良好相关性（相关系数为0.91）。随后该研究者又创建了不同脂肪含量的体模（含有0%、5%、10%、25%和40%的脂肪和0、4.9、7.0 mg/ml 的碘），并首次在肝硬化患者中进行验证［62］，再次发现在120和140 kV 光谱CT 扫描下量化的肝脂肪值，同磁共振化学位移弛豫法及磁共振光谱法所得到的均具有极佳的一致性（相关系数为0.98 与0.96），显示出了DECT 量化骨骼肌内脂肪对评估肌肉质量的可行性，为定量客观地测量肝硬化患者肌肉质量、评估肌少症提供了一种新方法，具有广阔的研究前景。DECT 在评价肝硬化所致的腹腔积液方面也有一定价值，文慧东等［63］发现通过能谱CT 中能谱曲线斜率、单能谱值（70～140 keV）、有效原子序数、碘浓度可以鉴别诊断肝硬化腹腔积液的性质。

研究表明，80%以上的肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者既往存在肝硬化［64］。动脉晚期高血供以及门静脉或延迟期的对比剂廓清是HCC 的典型影像表现，然而动脉期的精确识别需要肿瘤和背景肝之间达到8.8 HU 的差异，低密度分辨率可能导致诊断的假阴性［65］。在双低剂量（辐射和对比剂剂量）背景下，DECT 可以通过重组VMI 和碘图来增强碘信号之间的差异，更好地显示肿瘤及早期小肝癌，减少漏诊［66,67］。DECT 碘定量可在HCC 门静脉血栓形成过程中区分良性与癌性血栓，0.9 mg I/ml 的碘浓度阈值有助于血栓的鉴别［68］。此外，DECT 还可用于评价肝癌的治疗结果，有助于监测经动脉导管化疗栓塞后肿瘤的变化，碘图可提高消融区及边缘的显著性，有助于发现残留或复发性肿瘤［69］。HCC 复发及预后不良的主要原因是门静脉及肿瘤微血管浸润［70］。Kim 等［71］利用三维分析测定术前肿瘤周边和瘤内区域的DECT 定量特征，自动生成5 种不同体积覆盖的兴趣区，发现有肿瘤微血管浸润的患者，其5 类兴趣区的NIC 较没有血管浸润的患者显著增加，AUC最高达0.747。Yang 等［72］的结论与之相似，他们认为DECT 测定的NIC 可以显著区分HCC 有无微血管浸润，当NIC 大于0.188 时，诊断微血管浸润的AUC 高达0.87，研究同时发现，较低的keV 图像（40 keV）与较高能级的单色图像（70 keV）相比，具有更好的诊断能力（AUC 为0.81 和0.71）。

小 结

肝硬化的无创性评估早已成为临床研究的重点，双能CT 及其强大的附加能力，不仅提供更多肝脏“功能学”信息，还可以直接将测量要求纳入到常规多期肝脏扫描协议中，无需专门的硬软件设备，对长期无创评估、检测肝硬化的动态发展有很大价值［22］。DECT 冗长的图像重组时间、繁琐的后处理流程及其他未解决的技术挑战都限制了当前DECT 对肝脏疾病的应用。相信随着技术的不断发展，DECT 在肝硬化及并发症诊断方面也会被发掘出更大价值。