右美托咪定对老年人心血管保护作用研究进展

2022-03-24陈静李静宇

老年医学研究 2022年5期

陈静，李静宇

天津市宝坻区人民医院麻醉科，天津 301800

随着我国人口老龄化程度加深，老年群体数量逐渐增加，而该群体随年龄增加，机体素质下降，心血管疾病发生率增高，且手术耐受度差，故对患有心血管疾病的老年患者需选择一种安全且有效的镇痛方式［1］。右美托咪定（DEX）为一种高效且具有高选择性的α-2肾上腺素受体抑制剂，其具备镇静、镇痛及抑制交感神经活性等作用，常用于术前缓解焦虑及术后镇静及镇痛［2-4］。DEX对患者呼吸抑制作用较轻，在围手术期使用，患者可从睡眠状态轻松过渡到清醒状态，利于唤醒患者，并有利于降低老年患者发生不耐受风险，对老年患者术后恢复有所帮助［5-6］。同时，DEX已被美国食品及药物管理局批准可用于重症监护病房中初始插管或机械通气的成年患者，予以短期镇静作用（≤24 h）［7］。但DEX使用量需着重关注，在临床上大量使用DEX可能导致患者出现低血压及心动过缓等不利影响。本文就DEX药理学特性、对老年群体心血管保护作用及其临床应用进行综述。

1 DEX药理学特性及药代动力学

DEX为一种高度亲脂性化合物，其可与α-2肾上腺素受体高度结合，并可抑制腺苷环化酶生成，从而促使去甲状腺能神经元超极化，该类负向反馈将造成机体交感神经反应减弱，进而起到镇静等作用，同时其亦具备收缩血管作用，可促使患者血压短暂性升高［8］。

DEX除静脉注射给药方式外，亦可通过鼻内或口服方式给药，利于对无法进行静脉注射的老年患者给药［8］。DEX经静脉给药后可在机体快速扩散分布，其分布半衰期为6 min，终末半衰期为2 h，在机体起效时间为5～10 min，并且其药效在15～30 min内可到达峰值；采用鼻内给药方式，相较于静脉给药，其起效时间及药效到达峰值时间较长，其起效时间通常在45 min之内，其药效则在90～100 min之间到达峰值［9］。另一方面，有研究显示在血浆中，近94% DEX会与α-1-糖蛋白及白蛋白相结合［10］。同时DEX可在机体中快速分布扩散，但其分布容积及清除率受患者心输出量、血浆蛋白结合、肝脏代谢及白蛋白水平等因素影响［10-13］。故对于机体内白蛋白含量较低患者，应合理控制DEX用量。DEX主要由机体肝脏代谢，并经肾脏及消化道排泄［14］。有研究表明，经心脏手术治疗后，DEX清除率将减少27%［15］。

2 DEX对老年群体心血管保护作用

镇静管理是心脏术后管理的重要组成，对患者预后有较大影响［16］。多项研究结果表明，对行心脏手术患者给予DEX治疗，可降低患者术后并发症发生概率［17-19］。

2.1 抗心律失常作用老年患者经心脏手术后易发生心律失常。心律失常为心血管疾病中常见病症，其发生率高，且治疗难度大，并会增加患者死亡风险［20］。研究表明，DEX可对心脏手术围术期患者的快速心律失常进行有效预防［19］。通常认为，DEX是通过激活神经中枢系统表达及α-2肾上腺素受体，并增强迷走神经活动，从而达到对儿茶酚胺的负反馈调节，进而实现抗心律失常作用［21］。老年患者经心脏手术后，易发生交界性的异位性心动过速，同时亦会引发心房纤颤等并发症。而采用DEX辅助用药，依托其抗交感神经特性，可降低老年患者心动过速等风险。另外，DEX具备对心血管负性肌力及负性传导作用，可减慢心室率，故有利于降低老年患者因手术刺激而造成心脏室性或室上性心动过速的发生率［3］。

但关于DEX抗心律失常的作用机制仍存有较多假说。有研究表明，DEX可对心肌细胞起到直接抑制作用，通过减弱小鼠心室细胞Ca离子通道电流，从而实现开放Ca离子通道效果，进而降低细胞放电率，并延长心肌细胞复极，起到抗心律失常作用，并且DEX可对心肌细胞起直接抑制作用，可降低自发动作电位频率，并降低心肌细胞Na离子及Ca离子通道电流，从而达到抗心律失常作用［22-23］。目前对于DEX抗心律失常机制的认知尚未完全统一，但该类研究均为其机制研究提供方向与思路。

2.2 抗炎作用老年患者自身各项生理机能随年龄增加而逐渐衰减，这将造成患者疾病治疗进程缓慢。炎症反应为心肌细胞受损的重要原因，不仅会加重心肌缺血再灌注危害，也是造成老年患者病死率及并发症发生率较高的原因。

DEX可以抑制NLRP3（一种炎性小体）活化途径以降低机体炎症反应。有研究经动物实验发现，DEX可降低小鼠机体内白细胞介素-6及肿瘤坏死因子等多种炎性因子水平，这可避免在发生心肌缺血再灌注时，因大量高水平炎性因子存在及浸润，而加重对心肌再次损伤［24］。此外，DEX亦可通过增加机体超氧化物歧化酶及过氧化氢酶活性，并对核因子-κB活化进行抑制等方式，达到降低促炎因子释放的作用，以减轻中枢神经受损的程度［3，25］。另有研究表明，DEX可通过降低脑内促炎因子释放，以达到保护中枢神经作用，并且亦可减弱中性粒细胞呼吸爆发作用，从而抑制钙离子信号传导及促炎因子表达，还可降低患者机体内肌酸激酶及乳酸脱氢酶等心肌标志物水平，并增强白细胞介素-10等具备抗炎作用介质的表达，以达到抗炎作用［26-27］。故DEX可通过多种抗炎作用以发挥保护心肌作用。

此外，经心脏手术所造成创伤及缺血再灌注等损伤均可诱发患者机体发生炎症反应，从而造成机体释放大量炎症介质，进而引起患者多组织器官功能障碍。有研究表明，在心血管术中采用DEX辅助麻醉，可降低血浆中肿瘤坏死因子-α及白细胞介素-6等促炎因子的水平，有利于减轻术后炎症反应［28］。故在心脏手术中采用DEX辅助麻醉，有利于降低患者机体炎性介质释放，从而达到降低炎症反应的作用，利于患者术后恢复。

2.3 预防心肌缺血再灌注作用心肌缺血再灌注可加剧心肌损伤程度，并可导致患者心脏结构及形态等方面发生变化，其中包含离子稳定态受损、氧化应激、细胞凋亡及线粒体功能障碍等，将导致患者易发生多种并发症［29-30］。尤其是在老年群体中，因其机体素质随年龄降低，导致心脏复跳困难、心力衰竭及心律失常等并发症发生率较高，严重威胁患者生命安全。

老年患者心肌缺血再灌注后，心肌细胞线粒体更易受损，造成线粒体功能失调，这将引发患者心脏组织内出现大量氧自由基，从而发生“钙超载”现象，进而造成氧化应激损伤［31］。采用DEX进行治疗，可起到预防心肌缺血再灌注作用，有利于患者预后。有研究指出，DEX可通过激活JAK2/STAT3信号通路，从而降低机体氧化应激及细胞凋亡水平，进而起到预防心肌缺血再灌注效果［32］。JAK2/STAT3信号通路涉及机体内细胞凋亡、炎症及氧化应激等多个过程，当该信号通路被激活，则JAK2优先被活化，随后STAT3被磷酸化，将细胞外信息传递至细胞核，并参与调控靶基因表达，从而发挥抗细胞凋亡基因表达作用，并抑制氧化应激进程，以降低活性氧积累，进而达到对心脏的保护效果［32-33］。另有研究表明，DEX可改善缺血心肌无复流区域大小，从而对发生缺血再灌注损伤后的心肌起到保护作用［34］。

此外，心肌缺血再灌注主要涉及炎症反应，其中NLRP3炎性体在其过程中起到重要作用，当NLRP3在机体内形成并被激活，则将进一步对心肌造成损伤。而DEX具有较强抗炎效果，有研究经体外实验，建造缺氧/复氧的心肌细胞缺血再灌注模型，发现采用DEX具备抑制缺氧/复氧过程中诱导的NLRP3活化效果，从而减轻炎症反应，以达到减轻心肌缺血再灌注效果［35］。

2.4 改善血流动力学作用老年患者心功能不全则可影响心脏工作效率，从而可表现为舒张及收缩功能异常，将增加手术围术期发生低血压及心动过速等风险，更甚者将出现心脏骤停等状况，对患者生命安全造成严重威胁［36］。另外，经麻醉及手术时，可刺激交感神经兴奋，从而易促使机体发生高血压，随后由高血压引起的低血压将对患者预后造成不良影响，其中包含心律不齐及心肌耗氧增加等［3］。而老年患者对手术及麻醉耐受度较低，故在围术期时，老年患者血流动力学将有可能大幅度波动，从而增加麻醉管理难度及风险。

采用DEX作为麻醉佐剂，可钝化手术时引起的血流动力学异常状态，从而有效控制患者血压及心律［37］。此外，使用DEX不仅可降低因麻醉及手术等原因造成的血压波动，亦可降低ICU时期患者血压及心律波动水平［3，8］。相关报道指出，DEX减缓患者血压波动的机制主要是通过减少血流动力学波动，并减少术中阿片类麻醉药使用量，从而达到抑制心血管扩张等效果，进而改善患者心血管血流动力学［3，38］。

2.5 镇痛镇静作用有研究表明，DEX具有一定的镇痛作用，且采用DEX进行辅助麻醉，可降低患者50%以上的阿片类药物需求量，同时不仅不会引起患者发生呼吸抑制，且其与阿片类药物联合使用相较于单一使用阿片类药物，具备更有效的镇痛效果，亦能降低患者发生恶心及呕吐等并发症发生风险［39］。亦有研究表明，DEX联合氢吗啡酮用于老年患者术后镇痛可有效降低患者术后谵妄发生率，同时具备较好的镇痛效果［40］。

DEX的镇静作用类似于自然睡眠过程，从而具备易唤醒这一特点，该特点可确保患者从睡眠状态轻松过渡到清醒状态，利于唤醒患者。并且有研究表明，DEX可广泛作用于患者大脑各项区域，并通过α2-受体介导镇静与催眠作用［41］。

2.6 其他作用在心脏手术过程中，手术刺激及患者机体暴露于外界，将激活巨噬细胞及补体，并诱发患者发生交感神经过度兴奋及应激反应，造成患者心肌耗氧量加大，破坏耗氧及供氧平衡，进而加重患者心肌缺血等症状，危及患者生命。而在术中使用DEX，可抑制交感神经过度兴奋及应激反应，从而有利于降低患者心肌耗氧量，对维持耗氧及供氧平衡有所帮助。另外，DEX抑制交感神经过度兴奋及应激反应后，可有效降低患者心律，从而可增加冠状动脉血流灌注，利于改善患者心肌缺血现象。并且有研究表明，在术中使用DEX，可调节跨壁血流分布，以保证心外膜血流向心内膜区域流动，从而确保心内膜心肌供血［42］。