人体蠕虫感染对肠道菌群影响的研究进展

张艺馨，张本光

山东省寄生虫病防治研究所，山东第一医科大学（山东省医学科学院），山东 济宁 272300

人体蠕虫感染遍及全球，是严重危害人类健康的公共卫生问题之一[1]。人体肠道蠕虫主要有绦虫、吸虫和线虫等，它们通过摄取宿主营养、破坏组织、释放有毒有害物质等，诱发一系列病理反应[2]。肠道菌群是一个由众多微生物组成的复杂的生态系统，与人体的健康密切相关。人体蠕虫与宿主肠道菌群在同一个环境生态位内相互影响，形成复杂的平衡关系[3]。一方面，肠道菌群的改变可以促进或抑制蠕虫入侵或感染；另一方面，蠕虫感染会导致肠道菌群的组成和数量发生变化，对宿主健康造成有益或有害的影响。例如，蠕虫感染会引起机体肠道菌群的失衡，可能更易产生促炎症反应，造成多种疾病状态，也可以通过改变微生物群间接影响免疫调节机能[4-5]。这些相互作用对于塑造免疫系统的健康和体内平衡至关重要。近年来，人体蠕虫与肠道菌群相互作用的研究主要集中于免疫、肿瘤、神经系统等方面，其相互作用机制及其对人类健康的影响逐渐被揭示[6]。为此，本文重点就旋毛形线虫（Trichinella spiralis）、毛首鞭形线虫（Trichuris trichura）、似蚓蛔线虫（Ascaris lumbricoides）、钩虫（Hookworm）、缩小膜壳绦虫(Hymenolepis diminuta)、华支睾吸虫（Clonorchis sinensis）、血吸虫（Schistosoma）等主要蠕虫与肠道菌群间相互关系的研究进展进行综述。

1 旋毛形线虫

旋毛形线虫（简称旋毛虫）主要寄生于人体十二指肠和空肠上段，轻度感染者症状不明显，重度感染者会有复杂且明显的临床症状，不及时治疗很可能导致死亡。研究表明，宿主感染旋毛虫后肠道菌群的丰度发生变化，肠道菌群平衡被破坏，表现为双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌数量明显减少，梭菌属和肠球菌属等致病菌数量增加[6-8]。Jin等[9]使用利福昔明治疗旋毛虫感染引起的肠炎，利福昔明能提高双歧杆菌、乳酸杆菌相对丰度[10]，恢复肠道屏障功能。此外，有研究表明旋毛虫感染对机体免疫调节有一定抑制作用。王莹[11]证实旋毛虫感染后可介导肠黏膜免疫抑制。庄清慧等[12]在胶原诱导性关节炎的小鼠模型中，发现感染旋毛虫可缓解小鼠关节炎症，可能是因为旋毛虫感染可以降低与关节炎相关的促炎菌的丰度，进而利于缓解炎症。

2 毛首鞭形线虫

毛首鞭形线虫（简称鞭虫）主要寄生在人体盲肠，其利用细长的前端钻进肠黏膜，进而引发肠黏膜炎症、点状出血或溃疡。鞭虫在宿主体内与肠道菌群相互作用、相互影响。一方面，鞭虫感染后宿主的肠道微生物种群增多，物种更为复杂[13-14]。其原因可能是鞭虫感染激发机体免疫调节反应，引起肠道菌群变化，有利于治疗炎症性疾病。Broadhurst等[15]发现慢性腹泻的猕猴感染鞭虫后，诱导产生Th2型免疫反应，减少细菌对肠黏膜的附着，恢复肠黏膜的微生物多样性，进而达到改善结肠炎的效果。Ramanan 等[16]通过小鼠鞭虫感染模型发现，鞭虫感染有利于保护宿主免受自身免疫性疾病、过敏性疾病和炎症性疾病的侵害。在鞭虫感染机体的过程中，不同感染状态下鞭虫在宿主体内的存活结局不同。处于慢性感染状态的小鼠，鞭虫通过引发Th1 型免疫反应而在其宿主体内存活；处于急性感染状态的小鼠，鞭虫通过引发Th2 型免疫反应后被排出[17]。另一方面，肠道菌群影响鞭虫在肠道的定植。早期研究表明，鞭虫感染宿主时需要依靠肠道菌群。Hayes 等[18]建立了一个无肠道菌群的小鼠模型，发现鞭虫的感染率明显下降，而正常肠道菌群下小鼠更容易感染鞭虫，这证明鞭虫感染依赖于肠道菌群。

可见，肠道菌群影响着鞭虫在肠道的定植，鞭虫感染又会导致肠道菌群变化，诱导机体免疫应答，具有免疫调节和抗炎作用，可应用于免疫缺陷类疾病等相关疾病的治疗。

3 似蚓蛔线虫

似蚓蛔线虫（简称蛔虫）寄生在人的小肠，与人体抢夺营养，会导致胆道感染、肠扭结、肠穿孔、阑尾炎以及肠梗阻等急腹症，严重时可进入肝脏、入侵人体其他部位，从而导致严重的异位损害。

蛔虫与肠道菌群的相互作用主要体现在肠道菌群对蛔虫的影响以及蛔虫感染后引起的菌群代谢变化。当蛔虫寄生于小肠时，会释放抗菌因子，导致肠道微生物组成和主要代谢功能改变。Wang等[19]对感染蛔虫的猪肠道菌群进行检测，发现肠道菌群多样性指数降低，菌群丰度发生显著变化。蛔虫通过在宿主肠道分泌溶菌酶、抗菌肽、凝集素等抗菌活性物质，引起菌群凝聚，干扰肠道生物膜形成或破坏肠道内的生物膜，进而改变肠道菌群结构，最终营造宿主肠道内适宜的定植条件[20]。

此外，有研究认为蛔虫与抑郁症的发病率存在相关性[21]。蛔虫会扰动肠道微生物的生态平衡，影响与抑郁症相关的菌群的丰度和种类，从而引发心理变化，严重时影响生活质量，诱发抑郁症。近年来，关于蛔虫寄生人体后通过肠-脑-轴将肠道菌群和宿主的行为、心理变化联系起来的研究成为热点，但其内在的机制还需要进一步研究。

4 钩虫

钩虫成虫寄生于人体小肠，感染后不但会损害宿主肠黏膜，导致消化道功能紊乱，还会引发宿主慢性失血，严重者会发生严重贫血。钩虫主要有十二指肠钩口线虫和美洲板口线虫。钩虫感染可引起人体肠道菌群多样性变化，对免疫调节有促进作用。Ducarmon 等[22]首次通过健康人感染钩虫模型来探索美洲钩虫感染引起的肠道微生物群变化，发现在感染钩虫后，人体肠道微生物丰富度显著增加。另外，钩虫入侵肠道后还会引起Th2 介导的免疫反应，附着在肠黏膜上的细菌数量减少，一定程度上可以改善结肠炎，对自身免疫性疾病起到抑制作用[23]。同自身免疫性疾病一样，钩虫感染也会影响代谢性疾病的发展，其通过改变肠道菌群对代谢性疾病起保护作用。Yang 等[24]发现钩虫感染通过STAT6 信号通路增加脂肪的消耗和分解，使宿主体重减轻。Pierce 等[25]通过招募患有肥胖和代谢综合征的人群，研究美洲钩虫感染与代谢性疾病的相关性，发现美洲钩虫可以控制肥胖和2 型糖尿病等疾病的进程，为治疗肥胖引起的代谢性疾病提供了新方法。

5 缩小膜壳绦虫

缩小膜壳绦虫偶然寄生在人体的消化道，可掠夺营养，引发腹部不适、饥饿痛、消化不良、腹泻等症状。宿主感染缩小膜壳绦虫后导致肠道菌群的种类和数量发生变化，如毛螺菌科、瘤胃球菌科和梭状芽胞杆菌丰度增加[26-27]，乳酸杆菌及芽孢杆菌丰度显著降低[28],从而影响Th1 或Th2 细胞介导的免疫调节。Shute 等[29]认为缩小膜壳绦虫释放的分泌产物使梭状芽胞杆菌等菌群多样性增加，引起Th2 免疫应答。有文献指出，感染缩小膜壳绦虫后，机体会引发Th2 细胞介导的免疫调节同时抑制Th1 细胞反应，通过平衡Th1 和Th2 的免疫反应，可达到治疗免疫性疾病的作用[30]。

另外，缩小膜壳绦虫的定植与微生物菌群的变化有关。Kreisinger 等[31]发现宿主感染缩小膜壳绦虫后，肠道内菌群丰度随着感染的加重而下降，同时毛螺旋菌属和乳酸杆菌属的数量在慢慢地增加，这种菌群的变化更利于缩小膜壳绦虫的定植，提示缩小膜壳绦虫在宿主体内的定植与肠道环境密不可分。

6 华支睾吸虫

华支睾吸虫（俗称肝吸虫）寄生于人体的肝胆管内，轻度感染时不出现临床症状或临床症状无明显，重度感染时出现过敏反应和消化道不适，严重感染晚期可造成肝硬化、胆管癌，甚至死亡。宿主感染华支睾吸虫后，其肠道菌群会发生明显的变化，双歧杆菌、拟杆菌、乳酸菌的数量有所减少，肠球菌等致病菌数量增加[32]，导致肠道菌群失调。乳酸菌作为肠道内的常驻菌和有益菌，发挥着免疫调节的功能，它能够激活T细胞的分化，增加免疫调节性T细胞的数量，调整肠道菌群恢复至正常水平，达到治疗肠道炎症的作用[33]。Xu等[34]通过对47名华支睾吸虫感染者和42 名健康人群进行16SrRNA 测序分析，发现华支睾吸虫感染者肠道内抗炎性双歧杆菌和拟杆菌的数量明显减少，而这两种菌群都是宿主肠道内的优势菌属。Kim 等[35]实验发现，感染华支睾吸虫的小鼠，其肠道拟杆菌丰度降低，影响了胆汁酸的分泌。因此，感染华支睾吸虫后拟杆菌和乳酸菌等有益菌丰度降低，影响免疫调节功能和胆汁代谢功能。

7 血吸虫

寄生于人体的血吸虫主要有6种，多引起肠血吸虫病和尿路血吸虫病[36]。其中，肠血吸虫病主要由曼氏血吸虫（Schistosoma mansoni）和日本血吸虫（Schistosoma japonicum）感染引起，这两种血吸虫成虫寄生在门脉-肠系膜静脉系统，虫卵主要分布于肝及结肠肠壁组织，虫卵迁移过程中引起炎症和肠组织坏死，且迁移时对肠道菌群稳态产生影响[37]。

研究表明，曼氏血吸虫在感染机体的侵入期，成虫、卵或幼虫与宿主的肠黏膜密切接触，可引发机体强烈的局部炎症反应，导致肠道菌群稳态发生变化，微生物α 多样性降低，变形菌增多、乳杆菌减少[38]。此外，曼氏血吸虫感染时，也能通过诱导机体产生TH2 介导的免疫反应，血吸虫卵抗原直接与B细胞相互作用，导致IL-10 的产生和调节性T 细胞种群的扩增，从而防止发生过敏等自身免疫性疾病。Haeberlein 等[39]发现感染曼氏血吸虫会促进调节性B 细胞的发育，这些细胞具有减少过敏性炎症的能力，对过敏性炎症疾病有一定的治疗意义。

日本血吸虫引起的肠道环境变化，表现为宿主肠道菌群多样性减少[40]。宋秋月等[41]研究发现，变形菌门、毛螺旋菌属、脱硫弧菌属、双歧杆菌、乳杆菌属均可作为日本血吸虫感染潜在的肠道菌群标志物。另外，感染日本血吸虫一定程度上能够减缓炎症性肠病进程，成为一种新的治疗策略。Zhou等[42]用日本血吸虫治疗小鼠的结肠炎，虫体可能通过调节肠道微生物群的群落结构而改善小鼠肠炎的临床症状和病变。

上述研究表明，宿主感染曼氏血吸虫和日本血吸虫后都会引起肠道菌群发生变化，诱导疾病发生；同时感染血吸虫期间又能诱导机体产生免疫调节反应，从而减缓结肠炎等炎症性肠病。

8 结 语

综上所述，人体蠕虫与肠道菌群的相互作用会对宿主的健康产生有益或有害的影响。人体蠕虫感染后通常伴随着肠道菌群失调和炎症疾病，同时，其感染又会激发宿主免疫调节反应，改善炎症、免疫、神经系统等相关疾病的转归，对宿主有一定的保护作用。高通量测序技术使得人们对蠕虫与肠道菌群的关系有了更加客观的认识，微生物多样性与蠕虫分泌代谢物、基因多组学联合分析将促使人们更加全面和深入地了解蠕虫、菌群和宿主的相互联系。相信随着研究的逐步深入，其相互作用机制将不断被揭示，以期为相关疾病的预防、诊断和治疗提供参考。