《卵巢透明细胞癌临床诊治中国专家共识(2022年版)》解读

郑静，王登凤，张杰，石宇，彭立平，张灿，狄文，向阳，张国楠

610041成都，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学医学院 妇科肿瘤中心（郑静、王登凤、张杰、石宇、彭立平、张灿、张国楠）；200127上海，上海交通大学医学院附属仁济医院 妇产科（狄文）；100730 北京，中国医学科学院北京协和医院 妇产科（向阳）

1 制定的背景与目的

卵巢上皮性癌（epithelial ovarian cancer， EOC），简称卵巢癌，在女性生殖系统三大常见恶性肿瘤中，发生率排第3位，但其复发率和病死率却高居首位。2020年全球癌症统计数据（GLOBOCAN 2020）显示，全球EOC新发病例约31.4万/年，死亡约20.7万/年；而我国EOC新发病例约5.5万/年，死亡约3.8万/年，均较2018年的5.3万和3.1万有所上升［1］。由于早期EOC患者通常无明显症状，又缺乏有效的早期筛查与诊断方法，约75%的患者在就诊时已处于临床晚期［国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）2014

Ⅲ～Ⅳ期］，EOC也是一种异型性较高的肿瘤，不同病理类型基因组特征不尽相同，在治疗过程中易产生化疗耐药，加之晚期EOC患者的复发率极高，因此患者预后较差。

卵巢透明细胞癌（ovarian clear cell carcinoma，OCCC）是EOC中一种特殊病理类型，在EOC中并不少见，占EOC的5%～25%，位于EOC众多组织学亚型中第2位。OCCC由胞浆透明、嗜酸性和靴钉样细胞组成，因其细胞质透明，故得名。其发病率有明显的人种和地域差异，在黑人EOC患者中最低，亚裔EOC患者中最高［2］。在亚洲国家尤其日本为OCCC的高发区域。早期OCCC预后较好，但因OCCC对化疗客观反应率差等原因，晚期OCCC患者预后较其他类型EOC更差，治疗过程中存在很多困难。长期以来，OCCC以其独特的生物学行为及不良预后，一直是临床诊治的难点问题。为规范和指导OCCC患者的诊治，改善患者预后，基于此，OCCC临床诊治中国专家共识出台，以解临床工作之需。

2 重视前驱病变子宫内膜异位症（endo- metriosis，EMs）病史

EMs是一种常见的妇科疾病，其中卵巢EMs与OCCC发生和形成的相关性已经在多个研究中得到证实，大约一半以上的OCCC合并EMs，其中1/3直接起源于EMs病灶［2］。在临床诊治工作中，应重视EMs特别是卵巢EMs与OCCC的相关性，在临床诊治工作中，应谨惕EMs特别是卵巢EMs，将卵巢EMs作为OCCC发生的危险因素。

3 从病理学与分子生物学特点理解OCCC的临床特殊性

3.1 病理学与临床特点

《WHO女性生殖道肿瘤分类》将卵巢透明细胞肿瘤划分为良性、交界性及恶性三类［3］，因恶性卵巢透明细胞肿瘤发病率较交界性与良性卵巢透明细胞肿瘤高，故OCCC在临床上并不少见。OCCC在镜下观，其细胞核往往表现为各种核异型性同时存在，且以轻度核异型性为主，显著核异型性同时存在。因此，OCCC在发生发展模式中是归属为Ⅰ型EOC的，但其晚期的生物学行为表现及不良预后又与典型的Ⅰ型EOC不同，表现出Ⅱ型EOC的特征。从其病理形态学特点中找到了答案，即OCCC均为高级别癌，OCCC也是Ⅰ型中唯一的高级别癌，类似于Ⅱ型EOC，所以，OCCC病理学的特殊性导致了其生物学与临床表现的特殊性［4］。

3.2 分子生物学与临床特点

以卵巢高级别浆液性癌（high-grade serous carcinoma，HGSC）为代表的Ⅱ型EOC，其分子生物学重要特征之一就是TP53突变，同时，20%～25%的BRCA1/2突变，具有家族遗传性。TP53突变导致肿瘤对铂类化疗药物敏感，而BRCA突变者对PARP抑制剂维持治疗疗效显著。但与HGSC不同，OCCC患者中BRCA1/2 胚系突变少见，仅为2.1%～6%，因此认为，OCCC的发生与家族史无明显相关性［5-6］。 且OCCC患者中TP53常表现为野生型，OCCC对铂类化疗药物的敏感性较差，容易产生耐药性，是否与TP53野生型有关，尚需进一步明确。OCCC中BRCA野生型相对多见，故对其化疗后的维持治疗，应根据是否应用过贝伐珠单抗，参照HGSC来选择PARP抑制剂进行维持治疗。

PIK3CA和ARID1A是OCCC最常见的突变基因，通过持续产生白介素-6参与透明细胞的癌变，因此，有望成为其个体化治疗的靶点基础。目前已经有PIK3CA通路抑制剂上市，相信不久的将来，用于治疗OCCC相关临床研究结果会有所报道。

4 副肿瘤综合征可能成为首发症状

OCCC有更多的伴随症状。副肿瘤综合征是某些恶性肿瘤在发生转移之前就已产生影响远隔的脏器，引起其功能障碍。约10%OCCC患者伴有附肿瘤综合症，主要是以食欲减退、烦渴、多尿为主要临床症状的高钙血症，除此外还有心电图的异常，包括心律失常和QT间期的缩短等［7］。所以，在临床工作中，若有卵巢大包块合并高钙血症的患者，应考虑OCCC以及卵巢高钙血症型小细胞癌的可能性。此外，对于OCCC，血钙可作为另一种“指标”，因其在手术切除OCCC病灶后，36小时内血钙多数恢复正常，在肿瘤复发时，血钙随之增高。

OCCC发生深静脉血栓栓塞）的风险是其他EOC的2倍，甚至常作为首发症状出现。并且常合并有血栓性疾病或栓塞并发症，并可成为首发症状。且与其预后不良相关。

5 重视卵巢大包块而不仅仅是CA125值是否升高

OCCC多数表现为囊性结构为主的囊性或囊实性占位，尤其是继发于卵巢EMs者，肿块多呈囊性，肿块往往较大，直径3～30 cm不等，平均直径为 15 cm，单侧卵巢肿块多见。因此，对于卵巢囊肿大于10 cm、且有卵巢EMs病史或者体征者，术中除了要考虑卵巢交界性肿瘤外，还要考虑有OCCC的可能性，避免囊肿破裂，做好无瘤防范措施。晚期OCCC多数伴有腹水，随之有CA125值升高，但CA125平均值常低于其他非粘液上皮性肿瘤，但CA125值的高低与患者预后无关，但有研究表明，CA125值在化疗2个周期内恢复正常的患者5年总生存率更高［8］，由此可见，OCCC患者的预后与CA125值恢复正常的时间有关。

6 免疫组化染色有助于诊断与鉴别诊断

OCCC镜下形态多样，但靴钉状细胞是透明细胞癌的标志。靴钉状细胞在镜下表现为细胞核位于细胞质顶端，并且核大深染，突向管腔［5］。OCCC细胞核从轻度异型性到显著异型性同时存在，主要表现为轻度核异型性细胞。同时，在术中冰冻切片时，因OCCC细胞核分裂象较少，且标志性的鞋钉状细胞辨认困难，因此，术中冰冻诊断有难度，容易将OCCC误诊为其他类型的卵巢肿瘤，如卵巢内胚窦瘤、卵巢无性细胞瘤、未成熟畸胎瘤等，甚至误诊为良性肿瘤。所以，在临床工作中，需要病理科医生结合肿瘤的大体观及镜下的特点、甚至免疫组化染色进行综合分析才能得出准确诊断。

新天冬氨酸蛋白酶A（Napsin A）和肝细胞核因子1β（hepatocyte nuclear factor 1 beta，HNF1β）是目前诊断OCCC两个可靠的免疫抗体。HNF1β在OCCC组织学免疫抗体中敏感度较高，但特异性较低；而Napsin A则表现为特异性较高，灵敏度相对较弱［9］。因此，将Napsin A及HNF1β两项免疫抗体联合用于诊断OCCC，其灵敏度及特异性均高于二者单独使用。OCCC免疫组化HNF1ß（+）及Napsin A（+），而常常表现为ER（-）、PR（-）、 WT1（-）、p53（-）。这些较特异性的免疫组化指标组合可以将OCCC与HGSC、子宫内膜样腺癌、卵黄囊瘤、无性细胞瘤及转移性肾透明细胞癌相鉴别，提高诊断的准确性。

7 临床治疗的注意点

7.1 避免肿瘤破裂

根据Hoskins等［10］报道，腹水细胞学阳性以及肿瘤破裂均影响患者预后，因此推荐使用开腹手术尽量避免肿瘤破裂引起分期上升，影响患者预后。

7.2 实施保留生育功能手术须慎重

OCCC组织学类型较为特殊，有独特的生物学行为，其组织学类型本身就是OCCC患者预后差的高风险。对于OCCC患者不推荐行保留生育功能的手术（fertility-sparing surgery，FSS）（包括患侧附件切除术和保留生育功能的全面分期术）［11］。即便对于有强烈生育意愿且有严密随访条件的患者也需要十分谨慎，仅作为IA期患者的一种治疗 选择。

7.3 分期手术强调系统性淋巴结切除术

包含盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除术的系统性淋巴结切除是以手术分期为目的。即便是临床诊断为I期的OCCC患者，淋巴结转移几率也较高［12］，故系统性淋巴结切除是早期OCCC患者手术治疗的重要组成部分，旨在明确患者分期，且多个回顾性的研究已经证实了OCCC早期患者行系统性淋巴结切除术，I期OCCC患者术中淋巴切除的数目是影响患者预后的独立预后因素［13］，所以含有系统性淋巴结切除术的EOC全面分期术才是OCCC患者的标准术式。

7.4 除IA期外，化疗仍是治疗的关键

对于早期OCCC患者化疗与否及化疗周期数存在争议。部分研究结果表明FIGO I期的OCCC患者没有从辅助化疗中获益。但也有支持FIGO I期的OCCC患者从辅助化疗中获得显著生存优势的报道［14］。行全面分期术后的IA期的OCCC患者5年无病生存率可达95%以上［15］，对于有严密随访条件的IA期患者可以选择术后行3周期化疗或者在充分知情告知的情况下可选择随访观察，其余的I期及以上患者均应行术后辅助化疗。

同卵巢HGSC一样，紫杉醇+卡铂（TC）方案仍是术后辅助化疗的首选方案。根据高级别的临床前瞻性临床对照研究显示，伊立替康联合顺铂（CPT+P）方案与 TC方案疗效相当，但副反应不同，故临床上可针对患者副反应的不同作为替代选择方案。

7.5 慎用新辅助化疗

HGSC常应用新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT），NACT后的间歇性肿瘤细胞减灭术可以降低手术的难度，提高R0的比例，降低围术期的并发症。但是，不同的是，OCCC对化疗相对不敏感，患者对化疗的客观反应率相对较低，更易发生铂耐药。晚期OCCC患者在选择新辅助化疗时需更加谨慎，要慎用NACT。EOC肿瘤细胞减灭术（primary debulking surgery，PDS）对于晚期OCCC患者的临床意义及价值更为突出，故PDS应该成为晚期OCCC患者的首选治疗方案。

8 靶向治疗是未来治疗的希望

OCCC生物学行为较为独特，BRCA1/2突变少见，TP53常呈阴性，错配修复缺陷（deficient mismatch repair， dMMR）却较HGSC常见。目前暂无获批的OCCC特异性的靶向药物，但有多项临床研究正在开展。如，因OCCC与转移性透明细胞癌的相似性，多靶点络氨酸激酶抑制剂，GOG-254研究舒尼替尼及NRG-GY001研究卡博替尼在复发性OCCC中表现出了一定疗效［16-17］；KEYNOTE-100［18］等各项研究中，免疫检查点抑制剂也在OCCC展现出了有效性及安全性，也建议患者在治疗时常规行dMMR检测。此外，根据PI3K/AKT/mTOR、VEGF、IL-6/STAT3和HNF-1ß等信号通路的相关研究，这些通路中的相关靶点可能是OCCC治疗的突破点，希望多开展多中心临床实验，并鼓励患者参与临床实验，以获得更多特异性靶点。

9 总 结

OCCC是一种特殊组织学类型的EOC，具有独特的生物学行为，临床表现为单侧卵巢的大肿瘤，但CA125往往较其他非黏液性肿瘤低。常与EMs伴发，多数在早期被发现，早期预后好，晚期预后甚至比HGSC更差。其治疗方法目前主要参照HGSC，但在行FSS时需更谨慎。OCCC对化疗客观反应率相对较低，在临床治疗中应合理选择NACT，但R0切除仍是患者获益的关键。对于BRCA1/2突变者晚期患者，治疗结束后达到完全缓解或者部分缓解后仍推荐聚腺苷二磷酸-核糖聚合酸抑制剂（PARPi）维持治疗。对于晚期或者复发的OCCC患者可考虑行相关靶向治疗，但目前缺乏高级别证据支持。开展更多国际合作的临床研究，鼓励晚期或复发患者参与临床实验，寻找潜在的靶点或者生物标志物，是改善晚期或者复发OCCC预后的关键所在。