肠道菌群在抑郁症发生中的调控机制研究进展

陈文璐闫晓如高继萍宋国华

(1.山西医科大学实验动物中心,实验动物与人类疾病动物模型山西省重点实验室,太原 030001;2.山西医科大学精神卫生学院,太原 030001)

抑郁症的临床表现为情绪低落、认知障碍和思维迟缓等,并且往往具有较高的发病率、复发率以及自杀率。 数据显示,全球抑郁症患者已累计超过3.5 亿,抑郁症已逐渐发展成为最常见的一种精神疾病,是当今重要的精神卫生问题[1-2]。 抑郁症作为一种多病因异质性的精神疾病,其发病机制尚不明确,脑内分子异常学说作为代表性学说用以探索抑郁症的发病机制,但社会环境、炎症因子和神经活动等许多复杂的因素都参与了抑郁症的发生发展[3-4]。

越来越多的证据表明,在维持人类身体健康和防治各种疾病中,肠道菌群起着至关重要的作用,其对大脑功能的适当发展和维持也至关重要,存在于各种精神和神经疾病中[4-5]。 大量研究证明,肠道微生物区系紊乱作为抑郁症发生的潜在病因,通过微生物-肠-脑轴影响大脑的功能和行为,调节压力、焦虑和认知[4,6]。 由此可见,肠道菌群在调节抑郁症发生发展中发挥着重要的作用,该综述旨在对肠道菌群与抑郁症之间的联系、肠道菌群在抑郁症发生发展中的可能调控机制以及益生菌的抗抑郁作用机制进行阐述。

1 肠道菌群的概念

肠道菌群是人体肠道中一个复杂而庞大的微生物群落,主要由变形菌门、厚壁菌门、放线菌门和拟杆菌门构成,饮食、药物和疾病等因素都会影响肠道微生物的菌群分型,从而在体内形成不同的肠道微生态[7]。 依据肠道菌群对宿主的利弊关系不同,可将其详细划分为益生菌、中性菌和病原菌3 大类,因此维持肠道菌群的稳定和平衡对有效维护人体健康尤为重要[8]。

2 肠道菌群与抑郁症的联系

2.1 肠道菌群与抑郁症动物模型实验研究

近年来,抑郁症动物模型的相关实验研究越来越多,研究表明,肠道菌群和抑郁症存在密切联系。在不同方式诱导的抑郁动物模型中常伴随着肠道菌群的改变。 通过分析斯皮尔曼(spearman)相关系数可知,肠道菌群的变化与抑郁样行为和抑郁相关指标有关[9]。 实验表明,慢性不可预知温和应激(CUMS)诱导的抑郁小鼠模型改变了肠道菌群的组成,主要表现为肠道菌群的多样性及丰富度发生了改变[10]。 另有研究发现,脂肪量和肥胖相关基因(Fto)敲除小鼠表现为乳酸杆菌丰度增加,卟啉单胞菌科和螺杆菌含量较低,这些肠道微生物群的变化可减少Fto敲除小鼠的焦虑和抑郁样行为[11]。 Li等[12]研究CUMS 大鼠的抑郁样症状和改变的粪便代谢物之间的潜在相关性时,发现肠道菌群的改变可能通过肠道代谢物的改变影响CUMS 大鼠的抑郁样症状。 与无特定病原体(SPF)大鼠相比,将抑郁患者的粪便微生物群移植到无菌(GF)啮齿类动物中会导致动物抑郁样行为的改变[13]。 Zheng 等[14]研究抑郁样猕猴模型发现,抑郁样猕猴肠道菌群表现出的厚壁菌门紊乱与其抑郁样行为密切相关。综上所述,肠道菌群与抑郁症之间存在密切联系。

2.2 肠道菌群与抑郁症临床实验研究

为了更好地说明肠道菌群与抑郁症之间存在的联系,仅仅有动物模型实验研究还不够,还需结合大量的临床实验研究。 口服益生菌有助于调节人体内的肠道微生物群组成,进而影响抑郁症状的发生。 Messaoudi 等[15]将志愿者分为两组:益生菌制剂(PF)组和安慰剂(PL)组,PF 组30 d 内联合服用瑞士乳杆菌R0052 和长双歧杆菌R0175,结果显示,经PF 治疗的受试者的抑郁相关量表评分降低,说明口服益生菌能改善受试者的抑郁样症状。Slykerman 等[16]研究发现在妊娠期和产后补充益生菌鼠李糖乳杆菌HN001,可以减少孕妇的产后抑郁症状。 大量证据显示,抑郁症患者存在明显的肠道菌群紊乱,表现为菌群多样性的减少,细菌的相对丰度发生明显改变[17]。 抑郁症患者在接受标准治疗之外,加以益生菌(如丁酸梭菌MIYAIRI588)的辅助治疗,可有效改善抑郁症患者的菌群紊乱,从而产生显著的抗抑郁效果[18-19]。 综上所述,肠道菌群与抑郁症之间存在密切联系。

3 肠道菌群在抑郁症研究中潜在的调控机制

3.1 肠菌调控编码或非编码RNA 影响抑郁症

生物体中的核糖核酸(RNA)种类繁多,功能复杂,一般按照是否编码蛋白质将其分为编码RNA(coding RNA)和非编码RNA(ncRNA)两大类。 肠道菌群的缺失或失调均会导致中枢神经系统中mRNA 和ncRNA 的异常表达,进而引发神经精神疾病[20-21]。 因此,越来越多的研究通过GF 小鼠、SPF小鼠以及肠道微生物重定植无菌(CGF)小鼠等进行动物实验,证明了肠道菌群调控mRNA 和ncRNA的表达水平,其在抑郁症的机制研究中具有重要意义。

3.1.1 肠菌调控编码RNA 影响抑郁症mRNA 在转录过程中的异常表达与抑郁症的发病机制密切相关,表明mRNA 在抑郁症的发生发展中可能具有重要作用[22]。 研究发现,肠道菌群失调主要通过改变相应基因的表达来干扰RNA 转录和转录后调节[21]。 大量实验研究发现,肠道菌群调控大脑基因的转录,主要表现为GF 小鼠海马mRNAs的差异表达以及SPF 小鼠海马mRNAs 的异常表达,表明肠道菌群显著影响小鼠海马mRNAs 的表达水平,进而影响海马功能[20,23]。 海马作为情绪产生和调节的关键脑区,几十年来一直被认为在抑郁症的发病机制中起着关键作用[24]。 因此,肠道菌群可能通过调控海马mRNAs 的表达水平影响海马的功能,进而在抑郁症的发生发展中发挥重要作用。

3.1.2 肠菌调控非编码RNA 影响抑郁症

ncRNA 可大致分为两大类,即组成性ncRNA 和调控性ncRNA,其中调控性ncRNA 主要指:微小RNA(microRNA,miRNA)、环状RNA(circRNA)和长链非编码RNA(lncRNA)。 肠道菌群主要作用于调控性ncRNA,来调节抑郁症的发生发展。

大脑中的microRNA 含量丰富,其调节神经元的发育和功能,可通过3 种不同但相互关联的方式促进神经可塑性和记忆[25]。 研究发现,重度抑郁症患者接受抗抑郁药物治疗后,不同分型miRNAs 的外周水平均发生了变化[25-26]。 益生菌VSL#3 可增加放线杆菌和拟杆菌的相对丰度,其通过上调miR-146a 的表达,阻断BTG2/Bax 轴改善术后认知功能障碍小鼠的认知功能[27-28]。 大量研究表明,阻断小胶质细胞的激活对治疗抑郁症至关重要。 实验发现,miR-146a 表达的上调抑制脂多糖(LPS) 和CUMS 诱导的抑郁样小鼠海马区小胶质细胞的激活,并下调神经炎症相关蛋白的表达,从而改善小鼠的抑郁样行为[29]。 鉴于此,提示肠道菌群可通过调控microRNA 的表达调节海马区小胶质细胞的激活状态,进而影响抑郁症的发生发展。

circRNA 在大脑中大量表达,在神经元突触中高度活跃,其对维持大脑健康至关重要,并在神经疾病中发挥着重要作用。 环状STAG1(circSTAG1)和环状HIPK2(circHIPK2)的异常表达与星形胶质细胞功能障碍有关,而星形胶质细胞功能障碍在抑郁症中起关键作用[30],因此circRNA 可能参与调控抑郁症。 观察慢性不可预知应激(CUS)诱导的抑郁样小鼠模型发现,血浆和海马中circSTAG1 的过表达和circHIPK2 的下调均可逆转CUS 诱导的星形胶质细胞功能障碍并显著减轻抑郁样行为[31-32]。CUS 诱导的抑郁样小鼠肠道中厚壁菌、变形菌和拟杆菌的相对丰度发生改变,其与circHIPK2 的表达水平相关,而NLRP3 敲除小鼠粪便微生物移植可改善CUS 小鼠的菌群紊乱,进而调控circHIPK2 的表达并逆转星形胶质细胞的功能障碍,最终改善小鼠的抑郁样行为[32]。 因此,肠道菌群调控circRNA 的表达水平调节星形胶质细胞的功能,对抑郁症的发生发展具有重要意义。

lncRNA 在中枢神经系统中高度表达,抑郁症患者lncRNAs 的表达下调,抗抑郁治疗6 周后,下调的lncRNAs 得到明显的改善[33]。 与SPF 小鼠相比,lncRNAs 在GF 和CGF 小鼠的海马区表达存在差异,说明肠道菌群对小鼠海马lncRNA 具有重要的调控作用[23]。 GF 小鼠海马区差异表达的lncRNAs大多与环磷腺苷效应元件结合蛋白(CREB)信号通路有关[28],而CREB 又是多条与抑郁症发生以及抗抑郁相关的细胞信号转导通路的交汇点,所以CREB 及其信号通路与抑郁症密切相关[34]。 因此,肠道菌群可能通过调控小鼠海马lncRNA 的表达水平影响CREB 及其信号通路的正常功能,由此对抑郁症的发生过程产生调控作用。

3.2 肠菌调控不同信号通路影响抑郁症

近年来关于菌群-肠-脑轴与抑郁症的研究越来越多,参与其中的细胞信号转导通路也不断被发现,大量研究表明肠道菌群可以通过调控各种细胞信号转导通路,对抑郁症发挥重要的调控作用。 肠道菌群可通过调控脑源性神经营养因子、核转录因子κB 和Toll 样受体4 及相关信号通路影响抑郁症的发生发展。

3.2.1 脑源性神经营养因子及其信号通路

脑源性神经营养因子(BDNF)是一种广泛表达于人脑的神经营养因子,是大脑发育中不可或缺的营养因子。 Meta 分析指出,抑郁症患者的BDNF 水平显著降低[35]。 酪氨酸激酶受体B(TrkB)作为BDNF 的特异性受体,与BDNF 结合激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路和磷脂酰肌醇-3 激酶(PI3K)/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶信号通路,这些信号通路均参与抑郁症的发生发展[36]。 干酪乳杆菌干预通过激活BDNF-TrkB 信号转导通路,抑制额叶皮质细胞外信号调节激酶1/2(EKR1/2)和p38的磷酸化,逆转CUMS 诱导的大鼠肠道菌群结构变化,从而有效地改善CUMS 诱导的大鼠抑郁样行为[37]。 丁酸梭菌的治疗不仅增加了肠道菌群的物种多样性,还激活了小鼠海马中BDNF 介导的磷脂酰肌醇-3 激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)通路,从而改善LPS 诱导的小鼠抑郁样行为[28,38]。 因此,肠道菌群可以通过调控BDNF 信号通路影响抑郁症的发生发展。

3.2.2 核转录因子κB 及其信号通路核转录因子κB(NF-κB)是一种普遍存在的转录因子,也是NF-κB 信号通路中最关键的分子。 研究发现,在抑郁样小鼠模型中,抑制其NF-κB 信号通路,不仅可以下调NF-κB 的表达,还可通过阻断p65 的磷酸化来逆转促炎细胞因子的增加和抗炎细胞因子的减少,来缓解大脑的炎性反应,进而发挥抗抑郁作用[38]。 益生菌(罗伊氏乳杆菌NK33、青春型双歧杆菌NK98 和格氏乳杆菌NK109)通过逆转大肠杆菌K1 诱导的肠道菌群失调,抑制小鼠海马区NF-κB 的激活,有效避免了大脑炎性反应的发生,减轻了K1 诱导的认知障碍和抑郁样行为[39-40]。因此,肠道菌群可能直接或间接调控NF-κB 信号通路,调节抑郁症的发生发展。

3.2.3 Toll 样受体4 及其信号通路

Toll 样受体(TLR)是一种模式识别受体,TLR4可通过两条通路,即髓系分化蛋白88(MyD88)和β干扰素Toll 样受体结构域衔接蛋白(TRIF)依赖的信号通路,发挥相应作用[41]。 TLR4 信号通路的变化存在于抑郁症患者及抑郁动物模型的外周循环系统或中枢神经系统中,且其与抑郁症免疫炎症过程关系密切[42]。 研究发现,小柴胡汤可逆转伴有抑郁症状的结直肠癌小鼠和患者的部分肠菌失调,使TLR4 和MyD88 的表达水平显著降低,同时减轻炎症反应[43]。 该研究说明肠道菌群可能通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB 信号通路对癌症患者的抑郁症状发挥重要作用。 对LPS 诱导的抑郁小鼠进行德氏乳杆菌治疗,可逆转LPS 小鼠大脑中TLR4 mRNA 和TLR4 蛋白表达的增加,进而抑制TLR4 信号传导,显著减轻脑内炎症反应,发挥抗抑郁作用[44]。 因此,肠道菌群影响抑郁症的发生发展可能通过调控TLR4 信号通路来实现。

4 益生菌的抗抑郁作用

益生菌是可对机体产生有益作用的活性微生物,其主要由双歧杆菌属、乳杆菌属和兼性厌氧球菌组成[45]。 越来越多的研究表明,益生菌与抑郁症防治有关,主要通过调节免疫系统、内分泌系统以及中枢神经系统来实现[46]。

服用益生菌可以使慢性轻度应激诱导的抑郁样小鼠海马中的促炎细胞因子(IL-1β、IFN-γ 和TNF-α)水平和吲哚胺2,3-双加氧酶-1 蛋白水平降低,从而缓解认知障碍和抑郁等症状[40,47],表明益生菌可能通过调节免疫炎症反应改善抑郁症。 由于慢性应激诱导的抑郁样小鼠下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能亢进,而长双歧杆菌婴儿菌株CCFM1025 可以通过抑制促肾上腺皮质激素释放因子、促肾上腺皮质激素和皮质酮分泌水平的升高来逆转应激诱导的HPA 轴过度活化[48],鉴于此,益生菌可能通过逆转HPA 轴的功能亢进来治疗抑郁症。益生菌调节中枢神经系统发挥抗抑郁作用,主要与五羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)以及脑源性神经营养因子(BDNF)的表达有关。 干酪乳杆菌和双歧杆菌均可使不同脑区的5-HT 和DA 浓度显著升高,进而改善应激诱导的大鼠抑郁样行为[37,49]。 慢性应激诱导的抑郁样大鼠给予瑞士乳杆菌NS8,大鼠海马区BDNFmRNA 的表达显著增加,进而产生抗抑郁作用[50]。 基于此,益生菌可能通过调节免疫炎症反应、HPA 轴功能以及中枢神经系统产生显著的抗抑郁作用。

5 总结和展望

肠道菌群与抑郁症发生密切相关,肠道菌群通过调控编码RNA、非编码RNA 以及各种信号通路,不仅可以调节海马、小胶质细胞以及星形胶质细胞的功能,而且可以调节BDNF 的表达水平以及与抑郁症相关的免疫炎症反应,最终影响抑郁症的发生发展。 目前临床上广泛使用的抗抑郁药物常伴有严重的副作用,且对一些难治性抑郁症和共病抑郁症的治疗效果仍欠佳,所以寻求新型抗抑郁药物迫在眉睫。 由于益生菌没有明显的副作用,不仅可以逆转抑郁症引起的肠道菌群失调,而且可以通过调节免疫系统、内分泌系统以及中枢神经系统产生显著的抗抑郁作用。 鉴于此,肠道菌群有望成为抑郁症治疗的一个新靶点,益生菌制剂有希望成为一种新型抗抑郁药物,未来仍需不断进行探索,为抑郁症的发病机制研究及治疗提供更充分的证据。