T1～2期人表皮生长因子受体2阳性型及非阳性型浸润性乳腺癌微钙化特点比较

马强 杨丽 何建信 张春霞 郝金燕

乳腺癌发病率高居女性恶性肿瘤首位，严重危害女性身心健康[1]，乳腺癌的早期诊断可改善预后，微钙化(microcalcification，MC)作为早期诊断主要依据之一，可广泛发生于浸润性乳腺癌(invasive breast carcinoma，IBC)病人中[2-5]。有研究表明，MC的发生与组织学分级、肿瘤大小、腋窝淋巴结(axillary lymph nodes，ALN)转移状态、雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)及人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)表达水平相关[6-8]，其中HER2阳性型病人MC发生率高于非阳性型[9-10]，MC形态更清晰且范围广泛[10]。本研究观察IBC病人MC的发生情况，并分析HER2阳性型与非阳性型IBC病人MC发生率及形态、分布的特征区别。

对象与方法

一、对象

2015年9月～2020年10月我院收治的女性IBC病人254例，术前均行乳腺X线检查，年龄39～76岁，中位年龄56.50岁，肿物最大直径0.6～5 cm，平均最大直径(2.757±1.447)cm，平均体重指数(body mass index，BMI)(26.073±4.184)kg/m2。采用美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer,AJCC)第8版TNM分期系统进行分期。入组标准:(1)经病理组织学检查证实为IBC；(2)术前临床影像学检查及病理分期均提示为T1～2NxM0。排除标准:术前新辅助治疗；临床病理学资料不完全。本研究得到我院医学伦理委员会批准，术前获得病人知情同意并签署知情同意书。

二、方法

1.仪器与方法：采用FUJIFILM 型号FDR MS-100乳腺X线诊断系统，由两名经验丰富的放射科副主任医师阅片评估分类MC。形态分为针尖样、细线分支样及多形性，分布上分为簇状、沿导管分布及其他。

2.免疫组织化学判断标准：术后对肿瘤组织行常规免疫组织化学检查(包括ER、PR、HER2及细胞增殖抗原Ki-67)，ER、PR cut off值设定为1%，Ki-67的cut off值设定为20%，

三、统计学方法

采用IBM SPSS 21.0软件进行分析。计数资料以例(%)表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1.乳腺MC发生与HER2状态的关系：本组254例IBC病人中，MC发生率为53.54%，HER2阳性型63例(24.80%)，MC发生率为 79.37 %，非阳性型MC发生率为45.03%，两组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 病人MC发生与HER2状态的关系(例,%)

2.HER2阳性及非阳性组MC形态及分布特征：本研究中，HER2阳性组MC以细线分支为主，以沿导管分布居多，非HER2阳性组MC以针尖样居多，以簇状分布为主，两组间MC形态及分布比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 HER2阳性型及非阳性型IBC病人MC特征(例，%)

3.HER2阳性型IBC病人MC发生与临床病理学因素的关系：HER2阳性型IBC病人中，50岁以上病人MC发生率高于50岁及以下病人，差异有统计学意义(P<0.05)，而BMI、肿瘤大小、组织学分级、ALN转移状态、ER及PR表达状态和Ki-67表达水平组间MC的发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 HER2阳性型IBC病人MC发生与临床病理学因素的关系(例,%)

讨论

乳腺X线检查在乳腺癌早期诊断方面是必不可少的检查手段。MC可分为沿导管分布、簇状、区段或者弥漫性分布等，表现为针尖样、多形性或细线分支样等[14-15]，其中细线分支样MC也有将其称为铸型者，认为其高度预示着乳腺癌及不良预后[16-17]。杨亚芳等[18]报道，团簇状、线样/段样分布预示着乳腺恶性肿瘤可能性大，形态学上以细线或细线分支样恶性可能性高，但细小多形性钙化亦应高度警惕恶性可能。但对于年纪较轻的病人而言，相比较X线检查而言，超声及MRI的敏感性更优[19]，尤其对于局限性MC诊断评估MRI显示出卓越的优势[20]。IBC病人钙化发生率存在差异，约占IBC病人的38.3%～59.6%[9-10,21]。本研究中IBC病人MC的发生率为53.54%，与文献报道相似。

有研究显示，HER2阳性IBC病人MC发生率高于非阳性型[7,17,22]，HER2阳性型IBC病人MC发生率约为61.29%～85.2%[10,23-24]，本研究中HER2阳性组MC发生率约为79.37%(50/63)，HER2阳性型MC发生率高于非阳性型IBC病人(79.37%vs 45.03%),HER2阳性组MC形态上以细线分支为主，分布上以沿导管分布居多，非HER2阳性型者MC以针尖样居多，且分布上以簇状分布为主。胡仰玲等[9]认为HER2阳性型IBC病人的MC大多呈细小多形性或线样分支状，以线样、段样分布多见，而三阴性IBC病人MC多以簇状分布为主。姜雪等[10]研究显示，HER2阳性型病人MC形态更为清晰且弥漫性分布，以上研究均认为MC的形态及分布对HER2的表达状态有一定的预测意义。

Li等[17]研究认为，MC的发生与ER阴性及ALN转移相关，预示着不良预后。Ling等[7]研究亦得出相似结论。Zhang等[25]研究显示伴MC病人局部肿瘤更大及ALN转移率更高。Nyante等[6]研究显示MC的发生与高组织学分级或伴原位癌成分正相关，与激素受体阴性、肿瘤较大(>35 mm)及小叶肿瘤负相关，Ha等[26]认为MC更易出现在合并有广泛导管内病变病人中。对于MC发生与年龄关系目前众说不一，孙博等[27]以60岁为界将病人分为老年组与非老年组，结果显示老年组MC的发生率低于非老年组，Nyante等[6]认为，发生MC的IBC病人年龄低于非MC组(中位年龄60岁vs 61岁)。亦有研究显示MC与非MC组病人发病年龄无明显差异[17]。Zheng等[8]研究显示，45岁以上乳腺癌病人MC发生率高于45岁及以下者。以上研究并未将HER2阳性型乳腺癌病人中MC发生的影响因素进行分析，本研究针对HER2阳性型IBC病人MC发生与临床病理学因素的关系进行分析，结果显示，50岁以上病人MC发生率高于50岁及以下病人，但在不同BMI、肿瘤大小、组织学分级、ALN转移状态、ER及PR表达状态和Ki-67表达水平组间的差异并不显著。本研究入组病人数量较少，且病人年龄以50岁以上者居多，结果可能存在一定的偏倚。

对于保乳手术的IBC病人，与无MC者比较，伴MC者局部复发、远处转移和死亡的风险均显著增加，而且X线检查下提示的线性/节段分布的MC病人的无局部复发生存、无病生存及总生存显著降低，但簇状分布的MC的发生并不影响病人预后[28]。对于临床分期稍晚的HER2阳性型IBC，新辅助治疗已成为其主要治疗策略选择。研究显示，MC并不影响新辅助化疗病人的病理学完全缓解(pathological complete response,pCR)率[23]。刘文佳等[29]研究显示,MC呈弥散分布(如范围>2 cm、数量>20个)更易发生MC减少，MC范围缩小组更易发生pCR，但MC数量减少与pCR无明显相关，且IBC分子分型不是MC范围缩小及数量减少与pCR的影响因素，以上研究均处于初步阶段，对于伴有MC的IBC病人拟行保乳手术者，尤其是经历新辅助治疗后病人，应重视MC的数量、范围及分布情况的评估。

本研究针对HER2阳性型及非阳性型的MC形态、分布进行较为详细的分类比较分析，通过术前MC特征对IBC病人的HER2表达状态的预测提出较好的支持，但本研究并未针对是具体分子分型及小叶浸润性癌等病理类型进行分析比较。

IBC病人中MC发生率高，尤其是HER2阳性型病人应加强乳腺X线检查，HER2阳性型及非阳性型的MC特征有所差别，HER2阳性型以沿导管分布的细线分支样MC居多，非HER2阳性型者则以簇状分布的针尖样为主，MC形态及分布对于HER2表达状态有一定的预测意义。