术前纤维蛋白原和中性粒细胞与淋巴细胞比值的评分对胃癌术后患者预后的评价意义

邓建忠，刘秀玲，刘 迁，李文晶，陆文斌

（江苏大学附属武进医院肿瘤科，徐州 医科大学武进临床学院肿瘤科，江苏 常州 213017）

胃癌（gastric cancer，GC）在我国发病率居恶性肿瘤的第2 位，是最常见的消化道恶性肿瘤；此外，GC 居恶性肿瘤死因的第3 位［1］。尽管在GC 的手术方式和术后治疗上有了很大的进展，但术后复发或远处转移仍是GC 患者不良预后的主要影响因素，因此，确定独立的预后因素对GC 患者选择进行个体化的治疗至关重要［2］。既往研究表明，炎症反应和肿瘤的发生、发展关系密切，纤维蛋白原（fibrinogen，Fbg）作为凝血级联因子已被证明在全身炎症反应和肿瘤进展中起重要作用［2，3］。中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophils-to-lymphocyte ratio，NLR）是一种炎症反应的主要标志，与多种肿瘤患者的不良预后相关［4-6］。有研究显示联合Fbg 和NLR 检测的指标（F-NLR）可以预测肿瘤患者的预后［7-9］。因此，本文回顾性分析Fbg、NLR 和F-NLR评分在GC 患者临床资料中的关系，旨在探讨FNLR 对可切除GC 患者预后的评价意义。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择本院2015 年1 月～2017 年6 月行手术治疗的GC 患者70 例，男性53 例，女性17 例，年龄28～74 岁（中位年龄62 岁）。入选标准：（1）术前胃镜、影像学提示可以切除的患者，且术后病理均明确诊断为腺癌；（2）术前未接受新辅助放疗或化疗的患者。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤的患者；（2）术前存在急性或慢性感染者；（3）术前接受过抗凝治疗的患者；（4）围手术期或非GC 相关性死亡的患者。采用AJCC 第7 版胃癌TNM 分期系统分期。

1.2 检测方法和分组标椎

术前1 周内采用凝血试验专用真空管（含有枸橼酸钠抗凝）采集入院患者空腹外周静脉血2.5 mL，按要求离心分离血浆后进行Fbg 检测；同时用真空采血管（含EDTA-K2 抗凝）采集患者外周静脉血2.0 mL，使用自动血细胞分析仪对血常规进行检测，然后计算NLR，NLR 为中性粒细胞计数/淋巴细胞计数的比值。具体检测方法及过程同本课题组先前发表的研究的检测方法一致［10］。

1.3 随访

所有患者的随访时间自手术日开始，主要采用电话、门诊随诊方式，随访截止日期为2019 年6 月30 日。主要的终点事件为肿瘤的复发、转移及肿瘤相关性死亡，计算总生存期（overall survival，OS）：手术的日期至患者死亡或末次随访的日期；以及计算无疾病进展生存（disease free survival，DFS）：手术的日期至影像学或胃镜提示局部复发、转移或死亡的日期。

1.4 统计学处理

采用SPSS19.0 统计软件分析，计数资料以n表示，采用χ2或Fisher精确检验进行组间比较。根据受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）计算确定Fbg、NLR 的临界值。生存分析采用Kaplan-Meier 法建立和Log-rank 检验。多因素分析运用COX 风险回归模型进行。以双侧检验水准α＝0.05，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 Fbg 和NLR 的阈值

采用ROC 曲线计算的Fbg 曲线下的面积、特异性、敏感度和临界值分别为0.618、62.8%、62.9%和2.93 g/L；NLR 曲线下的面积、特异性、敏感度和临界值分别为0.745、82.9%、57.1% 和2.23。F-NLR评分分组标准为：Fbg＞2.93 g/L 且NLR＞2.23 定为F-NLR 1 分组；Fbg≤2.93 g/L 且NLR≤2.23 及Fbg＞2.93 g/L 或NLR＞2.23 定为F-NLR 0 分组。ROC 曲线见图1。

图1 Fbg 和NLR 的ROC 曲线Fig 1 ROC curve of Fbg and NLR

2.2 Fbg、NLR 和F-NLR 评分与GC 患者临床病理特征的比较

不同性别胃癌患者NLR 水平差异具有统计学意义（P＜0.05），其他不同的病理特征因素如年龄、T 分期、淋巴结是否转移及TNM 分期胃癌患者的NLR 和Fbg 的水平差异均无统计学意义（P＞0.05）；不同性别、T 分期和TNM 分期胃癌患者的F-NLR 评分差异有统计学意义（P＜0.05），而不同年龄及是否淋巴结转移胃癌患者的F-NLR 评分差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 Fbg、NLR 和F-NLR 评分与GC 患者病理特征的关系［n（%）］Tab 1 Relationship between Fbg，NLR and F-NLR scores and pathological characteristics of GC patients［n（%）］

2.3 影响GC 患者预后的相关单因素及COX分析

单因素分析显示T 分期、TNM 分期、Fbg、NLR和F-NLR 与GC 患者OS 的差异有统计学意义（P＜0.05）；而TNM 分期、Fbg、NLR 和F-NLR 与GC 患者DFS 的差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。采用COX 回归模型对以上因素进行多因素分析显示：F-NLR 和肿瘤分期（TNM）是影响GC 患者预后的独立危险因素（P＜0.05）。见表3。

表2 影响OS 和DFS 预后因素的单因素分析Tab 2 Univariate analysis of prognostic factors affecting OS and DFS

表3 影响OS 和DFS 预后因素的多因素分析Tab 3 Multivariate analysis of prognostic factors affecting OS and DFS

2.4 F-NLR 评分与GC 患者的生存分析

70 例GC 患者的中位OS、DFS 分别为33.8 个月和28.5 个月。F-NLR 评分为0 分和1 分患者的OS 分别为35.0 个月和24.0 个月，差异具有统计学意义（P＜0.001）；F-NLR 评分为0 分和1 分患者的DFS 分别为30.9 个月和13.8 个月，差异具有显著性（P＜0.001），见图2。

图2 F-NLR 评分与OS、DFS 的生存曲线关系Fig 2 Kaplan-Meier survival curves of F-NLR score with OS and DFS

3 讨论

虽然目前在GC 发生、发展的机制、诊断、治疗策略等方面取得了重要进展，但可切除的进展期GC 患者的OS 仍不满意，需要进一步改善［11］。进展期GC 患者的术后高复发或转移率可能是由于缺乏特异性的预后标志物，导致不能及时调整GC 患者的临床治疗方案［12］。虽在临床实践中已广泛采用癌胚抗原、糖类抗原（CA）19-9 和CA72-4 等相关肿瘤标记物来评价疾病诊断及预后，但由于敏感性和特异性有限，它们并不是最佳的GC 诊断和预后标记物。AJCC 胃癌TNM 分期系统是可用于评价GC术后患者的预后，但不能体现个体差异。因此，有必要探寻新的GC 预后生物标志物。

本研究结果表明，一个联合检测Fbg 和NLR 构建的累积评分F-NLR 是预测GC 患者预后的独立因子。而且F-NLR 指标的获取简单、便利、经济，对GC 患者预后的评估具有重要的临床意义。

炎症可以是通过癌基因突变、血管生成和肿瘤微环境的改变来增加恶性肿瘤发生、发展的风险［13］，全身炎症反应可促进肿瘤转移、微血管再生和肿瘤细胞增殖［14，15］。中性粒细胞作为一种关键的炎症细胞类型通过上调诱导型NO 合成酶引起直接损伤DNA 的活性氧释放增加而导致肿瘤进展［16］。淋巴细胞在免疫反应中起重要作用，也是抑制癌症进展的主要因素［17］。NLR 是一种可靠和准确的炎症标志物，先前的研究显示，在乳腺浸润性导管癌和非浸润性导管癌（小叶性或混合性）组织学之间NLR 水平差异具有显著性，而在其他的变量如年龄、肿块大小、分级等临床病理特征中NLR 的水平差异均无显著［18］；有研究显示高NLR 被认为与实体瘤的生存率差显著相关［19，20］。但也有研究显示：NLR 并不能预测肿瘤患者的预后［21，22］。不同性别和ECOG 评分的非小细胞肺癌患者Fbg 水平差异无统计学意义［23］，Fbg 或NLR 单独检测可能对肿瘤进展发挥有限的作用，F-NLR 降低了Fbg 或NLR单独检测的局限作用，最终提高了对恶性肿瘤患者的预测意义。因此，我们探讨F-NLR 评分来评价GC 患者的预后价值。

既往的相关研究显示，F-NLR 与T 分期、肿瘤大小、神经浸润和黏液腺癌相关，即F-NLR 升高可能有利于肿瘤增殖、侵袭和转移；单因素和多因素分析显示，F-NLR 评分是可切除结直肠癌患者的独立危险因素［24］。但F-NLR 评分评估GC 患者的预后价值仍不明确。本研究结果显示，F-NLR 评分与GC 患者的性别、T 分期、TNM 相关，与年龄和淋巴结是否转移无关。但有研究显示F-NLR 评分与可切除的非小细胞肺癌患者的性别、年龄、肿瘤大小和淋巴结是否转移等临床病理因素有关［25］。本研究还进一步分析了F-NLR 评分与可切除GC 患者的生存预后的关系，结果显示F-NLR 评分为0 分患者的OS 和DFS 较1 分患者改善作用明显，延长的OS 和DFS 的差异具有统计学意义，提示F-NLR 评分低分的GC 患者可能不容易出现复发，可获得更长的OS。COX 风险回归模型分析结果显示FNLR 和TNM 是影响可切除GC 患者预后的独立风险因素，同时提示F-NLR 评分和肿瘤TNM 一样，可以预测可切除GC 患者的预后。

既往研究和本研究的结果均显示F-NLR 评分可适合作为预测肿瘤患者预后的一种指标，但笔者必须承认当前研究的局限性：（1）这是一项单中心、小样本的回顾性研究，可能存在降低统计能力的偏倚；（2）应该认识到纤维蛋白原、中性粒细胞和淋巴细胞计数是非特异性参数，因为它们可能受到伴随条件的影响，且cut-off 值未达成共识。因此，需要多中心、大样本甚至是前瞻性研究来论证我们的结论。

综上，本研究分析了基于炎症细胞和凝血因子的F-NLR 评分与GC 患者临床病理因素的关系，同时探讨了F-NLR 评分与GC 患者预后的关系，结果提示F-NLR 评分是影响GC 患者的独立预后因素，是一种可靠的指标。因此，F-NLR 评分有助于临床预测可切除的GC 患者的预后。

作者贡献度说明：

邓建忠：课题设计，数据整理、统计分析及撰写论文；陆文斌：课题设计及校审；刘秀玲、李文晶：数据收据、病例随访；刘迁：数据整理及指导统计分析。

所有作者均已阅读并批准本稿件。