18F-FDG PET/CT技术评价T2DM对晚期结直肠癌患者PD-L1治疗疗效的影响

张晓洁， 李 娜， 杨 芳， 侯倩倩， 李玲玲， 蔡红许

1. 衡水市人民医院 介入科， 河北 衡水 053000； 2. 衡水市人民医院 肿瘤内科， 河北 衡水 053000

2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)合并结直肠癌在临床上较为常见，根据既往报道[1]，合并T2DM患者具有更高的血清癌胚抗原水平和更强的T细胞免疫抑制效应，并成为T2DM合并结直肠癌患者预后更差的原因之一。帕博利珠单抗系程序性死亡受体-1及程序性死亡受体-1配体(programmed death-ligand 1，PD-L1)阻断剂，可解除程序性死亡受体-1对T细胞的抑制作用，激活并增强T细胞杀伤肿瘤细胞能力，为晚期结直肠癌的治疗带来福音[2,3]。因此推测T2DM可能会影响晚期结直肠癌患者PD-L1靶向治疗的疗效，但现阶段关于这方面的研究鲜见报道，仍需研究数据的论证。氟代脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像/计算机断层显像(18F-flurodeoxyglucose positron emission computed tomography/computed tomography，18F-FDG PET/CT)是集功能代谢影像和解剖影像于一体的融合现象模式，在结直肠癌诊断、术前分期、新辅助放化疗治疗反应性等评估中起到重要作用[4,5]。基于此，本研究探讨18F-FDG PET/CT技术评价T2DM对晚期结直肠癌患者PD-L1靶向治疗疗效影响的价值，旨在为临床提供相关参考。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2018年3月至2020年7月我院收治的104例晚期结直肠癌患者作为研究对象，其中女51例，男53例，年龄40～76岁，平均年龄(59.59±7.38)岁。根据是否伴有T2DM分为T2DM组(n=49)、无T2DM组(n=55)。本研究获医院伦理委员会审核通过，患者知情并同意。纳入标准：符合《中国结直肠癌诊疗规范(2017年版)》[6]中的诊断标准；有远处转移，丧失手术机会者；临床资料完整；Karnofsky功能状态评分>75分；首次确诊，入组前无相关治疗史。排除标准：1型糖尿病患者；伴有脑转移者；未完成治疗者；心肝肾功能严重不全者；复发性结直肠癌患者；急性感染者；肛周脓肿者。

1.2 方法

1.2.1治疗方法及疗效评价

入组患者均给予PD-L1靶向治疗。帕博利珠单抗(Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc. S20180019)静脉滴注200 mg，每3周1次，为1个疗程，每次滴注时间>30 min，给药6个疗程后评估疗效。疗效评价：采用实体瘤免疫治疗疗效评价标准，其中，完全缓解：所有基线病灶全部消失，无新发病灶；部分缓解：与基线相比，肿瘤总负荷缩小≥50%；进展：肿瘤总负荷较基线增大≥25%；稳定：介于部分缓解和进展之间[7]。将完全缓解、部分缓解纳入缓解，稳定、进展纳入未缓解。

1.2.218F-FDG PET/CT技术检查

应用PET/CT仪(美国GE公司Discovery ST16型)，18F-FDG放化纯>95%，购于南京江原安迪科正电子研究发展有限公司。于治疗前检测，要求检查前常规空腹>6 h，T2DM患者空腹血糖控制在<11.10 mmol/L以内，无T2DM患者空腹血糖<6.10 mmol/L。以3.70～5.55 MBq/kg剂量注射18F-FDG，静卧60～70 min，排空膀胱后常规显像。先行CT扫描，准直1.5 mm，电压120 kV，厚度5.00 mm，电流140 mA；之后行PCT采集，6～7个床位，2～3 min/床位，三维采集模式，应用衰减校正、迭代法重建，传送至Xeleris工作站，获得冠状位、矢状位、横断位CT、PCT及PET/CT融合图像。

1.2.3图像分析

应用Xeleris工作站处理数据，原发病灶勾画感兴趣区，应用固定阈值法，以最大标准摄取值(SUVmax)的40%作为阈值，软件自动对结直肠癌病灶进行容积分割，得到原发灶的平均标准摄取值(SUVmean)、代谢体积(MTV)、病灶糖酵解总量(TLG)。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 两组基线资料、疗效比较

T2DM组与无T2DM组年龄、性别、体质量指数、肿瘤原发部位、病理类型、联合治疗比较，差异无统计学意义(P>0.05)；T2DM组病理分期、疗效与无T2DM组比较有统计学差异(P<0.05)。见表1。

表1 两组基线资料、疗效比较

2.2 两组18F-FDG PET/CT技术检测情况比较

T2DM组SUVmean、SUVmax、MTV、TLG现在高于无T2DM组(P<0.05)。见表2、图1。

图1 18F-FDG PET/CT技术检测图

表2 两组18F-FDG PET/CT技术检测比较

2.3 不同疗效患者18F-FDG PET/CT技术参数比较

T2DM组、无T2DM组未缓解患者SUVmean、SUVmax、MTV、TLG均显著高于缓解患者(P<0.05)；T2DM组缓解患者SUVmean、SUVmax、MTV、TLG显著高于无T2DM组缓解患者，T2DM组未缓解患者SUVmean、SUVmax、MTV、TLG高于无T2DM组未缓解患者(P<0.05)。见表3。

表3 不同疗效患者18F-FDG PET/CT技术参数比较

2.4 T2DM组18F-FDG PET/CT技术参数与疗效的相关性

以T2DM组18F-FDG PET/CT技术参数SUVmean、SUVmax、MTV、TLG为源数据，应用Spearman分析显示，SUVmean、SUVmax、MTV、TLG与疗效呈负相关(P<0.05)。详见图2(横坐标：4为完全缓解，3为部分缓解，2为稳定，1为进展)。

图2 18F-FDG PET/CT技术参数与疗效的相关性

2.5 T2DM组18F-FDG PET/CT技术参数评估疗效的ROC

T2DM组未缓解患者SUVmean、SUVmax、MTV、TLG为阳性样本，T2DM组缓解患者SUVmean、SUVmax、MTV、TLG为阴性样本，绘制ROC曲线，结果显示，四项联合预测T2DM未缓解的AUC最大，为0.922。见图3和表4。

表4 18F-FDG PET/CT技术参数评估疗效的ROC参数

图3 18F-FDG PET/CT技术参数评估疗效的ROC

3 讨论

T2DM发病机制与机体代谢异常有关，这一特点亦被认为是癌症发生的相关危险因素[8]。目前，已有关于T2DM增加结直肠癌患病风险和肿瘤细胞恶性生物学行为的研究，但T2DM是否会影响晚期结直肠癌患者免疫点靶向治疗的疗效尚不明确[9]。本研究显示，与无T2DM患者比较，合并T2DM的晚期结直肠癌患者PD-L1靶向治疗的疗效较差，获得完全缓解和部分缓解患者的数量减少，提示合并T2DM可降低疗效。但从本研究结果可知，并非合并T2DM的所有晚期结直肠癌患者均无法获得缓解，故采用一定策略早期预测治疗反应性具有重要意义。

18F-FDG PET/CT技术是一种安全无创的影像学手段，可反映全身肿瘤病灶的部位与活跃程度[10]。SUVmean、SUVmax、MTV、TLG是18F-FDG PET/CT技术常用的定量分析参数，其中SUV可衡量肿瘤18F-FDG的摄取程度，SUV越高，肿瘤代谢程度和恶性程度越高；MTV系容积参数，TLG是SUVmean和MTV的乘积，既能反映肿瘤代谢活性，又能反映容积情况[11-13]。本研究显示，合并T2DM的晚期结直肠癌患者SUVmean、SUVmax、MTV、TLG高于无T2DM患者，提示T2DM可导致肿瘤代谢程度、恶性程度及大小增加，表现出更强的侵袭性，增强治疗难度，这可能是T2DM影响疗效的一个机制。且无论是否合并T2DM，未缓解患者SUVmean、SUVmax、MTV、TLG均高于缓解患者，因此采用18F-FDG PET/CT技术能通过定量分析肿瘤代谢和解剖学情况，初步评价治疗反应性，有助于临床制定个性化治疗方案，避免治疗无效的经济损失和不必要的毒性反应。Giannini等[14]报道，18F-FDG PET/CT技术预测局部晚期结直肠癌新辅助放化疗的AUC为0.770，敏感性为72.70%，特异性为76.70%，虽然与本研究预测的治疗方案不同，但均佐证了18F-FDG PET/CT技术在预测晚期结直肠癌治疗反应性中的应用价值。由于18F-FDG PET/CT检查费用较高，对有18F-FDG PET/CT检查指征患者，可由护理人员先讲解该检查的重要性，取得患者理解与信任，保持良好的检查依从性，更好地为临床医师决策提供客观依据。

在以上研究基础上，本研究还发现，合并T2DM治疗后缓解患者SUVmean、SUVmax、MTV、TLG高于无T2DM缓解患者，合并T2DM治疗后未缓解患者SUVmean、SUVmax、MTV、TLG高于无T2DM未缓解患者，提示对合并T2DM的晚期结直肠癌患者，若依靠18F-FDG PET/CT医师常规的肿瘤检测经验，会低估获得缓解的治疗难度，影响临床决策的准确性，原因在于T2DM可增加患者SUVmean、SUVmax、MTV、TLG，患者肿瘤细胞恶性生物学行为更强。因此对晚期结直肠癌患者，在治疗决策前及18F-FDG PET/CT检查前，应先明确患者是否伴有T2DM，以便于临床医师根据实际情况斟酌调整评价标准。SUVmean、SUVmax、MTV、TLG与疗效呈负相关，提示各定量参数越高，靶向治疗疗效越差，临床应警惕SUVmean、SUVmax、MTV、TLG高水平患者PD-L1靶向治疗高昂费用下未能获益的风险。但应注意当癌细胞表面的葡萄糖转运蛋白数量及功能的变异，导致癌细胞摄取的18F-FDG较少，PET/CT显像上放射浓聚不明显，出现的假阴性结果，并留意部分高分化的结直肠癌出现的低18F-FDG的低代谢及伴有急性感染灶、脓肿等引起的增殖快、代谢高的表现[15]。因此本研究纳入患者时排除了有急性感染灶、脓肿患者，以保证研究数据结果的可靠性。

为明确合并T2DM时，18F-FDG PET/CT技术评价靶向治疗疗效的量化标准，本研究进行了ROC分析，显示单一参数中TLG对T2DM患者靶向治疗疗效的预测价值最高，最佳截断值为>162.06 g，对应的敏感度、特异度在表格中已有详细的呈现，能为临床医师提供客观、量化的参考信息。同时SUVmean、SUVmax、MTV联合TLG预测T2DM未缓解的AUC为0.922，高于TLG，所以建议评价T2DM患者靶向治疗疗效时，宜对SUVmean、SUVmax、MTV、TLG进行联合的检测，以进一步提高预测的准确性，为临床决策、干预提供参考。本研究不足之处在于，纳入患者均为首次确诊者，而研究数据对既往有相关放化疗史与新辅助治疗史患者是否适用仍不明确，需后续完善病例进行深入的探讨。

综上，采用18F-FDG PET/CT技术联合检测SUVmean、SUVmax、MTV、TLG能评价T2DM对晚期结直肠癌患者PD-L1靶向治疗疗效的影响，并能客观、量化预测患者的治疗反应性，为临床制定个性化治疗方案提供参考，避免治疗无效的经济损失和不必要的毒性反应。